En el análisis anatomopatológico macroscópico, el hallazgo fundamental es la atrofia. La atrofia lobar es la característica más llamativa. La asimetría es la norma en las fases iniciales. En la evolución, por lo general resultan los dos hemisferios afectados, y con el tiempo la variación se iguala y termina con pocas diferencias interhemisféricas. La atrofia de la enfermedad de Pick es severa y circunscrita. En otros grupos histológicos es más variable. Afecta a ambos lóbulos frontales, a los dos temporales o a ambos.

La atrofia afecta a la sustancia gris y blanca, más acusada en regiones prefrontales y polos temporales (parte anterior) con límites a veces muy netos. También se puede manifestar en regiones parietales (parte anterior), estriado, tálamo, amígdala e hipocampo. Resulta destacable la preservación de la circunvolución temporal superior así como del caudado y el tronco del encéfalo, y hay que mencionar que en algunos casos se encuentra hipopigmentación de la sustancia negra, lo que ocurre consistentemente en la histología tipo degeneración corticobasal (Muñoz 2000).

El análisis histopatológico microscópico describe varios patrones característicos posibles. Vamos a describir tres, la degeneración del lóbulo frontal o demencia sin histología distintiva, el tipo Pick y la DFT asociada a enfermedad de motoneurona. Algunos autores describen más patrones distintos (Muñoz 2000).

El primero de estos patrones histológicos, llamado tipo degeneración del lóbulo frontal, o demencia sin histología distintiva, muestra macroscópicamente una atrofia en lóbulo frontal, parte anterior del temporal y también en la parte anterior del lóbulo parietal. En cuanto a los aspectos microscópicos, la pérdida neuronal es más marcada en las capas superiores (I a III). Estas capas también demuestran un grado de espongiosis. También se encuentra astroacitosis reactiva. La sustancia blanca del centro oval suele encontrarse discretamente desmielinizada y gliótica. No se han descrito inclusiones celulares inmunorreactivas frente a anticuerpos antitau o antiubiquitina.

El segundo patrón histológico, llamado tipo Pick, muestra pérdida neuronal en el córtex cerebral con proliferación astrocitaria y gliosis. La alteración alcanza la sustancia blanca, y también el sistema límbico y los núcleos grises subcorticales. Son típicas las inclusiones redondas y argirófilas llamadas cuerpos de Pick en las células supervivientes, poco visibles en las tinciones de hematoxilina eosina pero más visibles en las de plata como la de Bielchowsky. Pueden distinguirse de las inclusiones de la degeneración corticobasal en que no se tiñen con la técnica de Gallyas-Braak y es constante su presencia en la circunvolución dentada. Las células de Pick son descritas como neuronas acromáticas, células globulosas y redondeadas, con citoplasma dilatado, detectables por su argirofilia y eosinofilia o pérdida de basofilia (The Lund and Manchester groups, 1994; Muñoz 2000). Estas inclusiones son inmunorreactivas frente a anticuerpos anti-ab-cristalina. Ultraestructuralmente son acumulaciones de filamentos de 15 nm de diámetro, junto a otros filamentos pareados de variable diámetro. Inmunocitoquímicamente son cuerpos inmunoreactivos para epitopos de neurofilamentos fosforilados de mediano y alto peso molecular en los cuerpos de Pick. Las neuronas abalonadas presentan el mismo tipo de inmunoreactividad. Cuerpos y células de Pick son inmunorreactivos para epitopos frente a tau, ubiquitina y proteína asociada a microtúbulo tipo 2 (MAP-2). Los estudios inmunohistológicos con tinciones para la proteína tau, ubiquitina y alfabeta crislina permiten distinguir uno de estos tipos de DFT. En el examen bioquímico del depósito tau manifiesta 2 formas de 55 y 64 kDa que contrasta con la presencia de 3 bandas de 55, 64 y 69 kDa en la enfermedad de Alzheimer y 2 bandas de 64 y 69 kDa en la parálisis supranuclear progresiva.

La DFT asociada a enfermedad de neurona motora, se reconoce desde los años 30 y fue redescubierta en los años 70 en Japón y países occidentales. Macroscópicamente la atrofia es más bien frontal que temporal, así como degeneran, ya entrando en aspectos microscópicos, núcleos motores como el núcleo hipogloso, de la sustancia negra (en muchos casos) y de las motoneuronas de las astas anteriores espinales, especialmente en los segmentos medulares cervical y dorsal. Existe pérdida neuronal, espongiosis de las capas altas y astrocitosis reactiva. Inmunohsitoquímicamente existe pérdida de neuronas inmunorreactivas para la calbindina D28K en las capas II y III. Se detectan inclusiones neuronales intracitoplásmicas, que en este caso no son argirófilas.

Estas inclusiones muestran inmunorreactividad para ubiquitina pero no para tau, y tampoco para a-sinucleína. Se encuentran especialmente en neuronas superiores de la corteza frontal (capa II) de la circunvolución dentada del hipocampo. También están presentes en las células supervivientes del asta anterior medular. Estas inclusiones no están presentes en la enfermedad de neurona motora sin demencia, pero pueden verse en determinados casos de demencia sin enfermedad de motoneurona.