La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides: los corticoesteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides), que tienen 21 átomos de carbono, y los andrógenos, que poseen 19 (ver figura). En seres humanos, la hidrocortisona (cortisol) es el principal glucocorticoide, y la aldosterona el mineralocorticoide más importante.

Las acciones de los corticosteroides son muchas y están muy difundidas. Sus efectos diversos incluyen: alteraciones del metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos; conservación del equilibrio de líquidos y electroIitos, y preservación de la función normal de los sistemas cardiovascular e inmunitario, riñones, músculo estriado, así como los sistemas endocrino y nervioso. Además, por mecanismos que no se entienden por completo, los corticosteroides permiten al organismo resistir circunstancias que generan estrés, como estímulos nocivos y cambios ambientales. En ausencia de la corteza suprarrenal, la supervivencia sólo es posible al conservar un medio óptimo, alimentación adecuada y regular, ingestión de cantidades bastante grandes de cloruro de sodio y conservación de una temperatura ambiente apropiada.

Figura 12: Vías de biosíntesis de corticosteroides. Tomado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica.

Hasta hace poco, los efectos de los corticosteroides se consideraron fisiológicos (se reflejan las acciones de los glucocorticoides a dosis que corresponden a las cifras normales de producción diaria) o farmacológicos (que representan efectos únicamente observados ante dosis que exceden la producción diaria normal de corticosteroides). Conceptos más recientes sugieren que los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los corticosteroides, uno de los principales usos \"farmacológicos\" de esta clase de medicamentos, también proporcionan un mecanismo protector en la situación fisiológica, puesto que muchos de los mediadores inmunitarios relacionados con la respuesta inflamatoria disminuyen el tono vascular y podrían conducir a colapso cardiovascular en ausencia de oposición por los glucocorticoides suprarrenales.

Las actividades de los glucocorticoides están relacionadas de maneras complejas con las de otras hormonas. Por ejemplo, en ausencia de hormonas lipolíticas, el cortisol casi no influye sobre la velocidad de lipólisis por adipocitos. De modo parecido, en ausencia de glucocorticoides, la adrenalina y la noradrenalina sólo tienen efectos menores sobre la lipólisis. No obstante, el uso de una pequeña dosis de un glucocorticoide, potencia de modo notorio la acción lipolítica de esas aminas. Estos efectos de los corticosteroides, que comprenden acciones concertadas con otros reguladores hormonales, se denominan permisivos, y lo más probable es que manifiesten cambios de la síntesis de proteínas inducidos por esteroides que, a su vez, modifican la capacidad de reacción de los tejidos.

Mecanismos generales de los efectos de los corticosteroides

Los corticosteroides interactúan con proteínas receptoras específicas en tejidos diana para regular la expresión de genes con capacidad de respuesta a corticosteroides, lo cual modifica las cifras y la disposición de las proteínas sintetizadas por los diversos tejidos blanco. Como consecuencia del tiempo necesario para que haya cambios de la expresión de genes y de la síntesis de proteína, casi ninguna de las acciones de los corticosteroides es inmediata, pero quedan de manifiesto luego de varias horas. Este hecho tiene importancia clínica porque regularmente se observa un retraso antes de que queden de manifiesto los efectos beneficiosos del tratamiento con corticosteroides. Si bien estos últimos actúan de modo predominante para incrementar la expresión de genes precondicionados, hay ejemplos bien documentados en los cuales los glucocorticoides disminuyen la transcripción de dichos genes, como se comenta más adelante. En contraste con esos efectos genómicos, estudios recientes han detectado la posibilidad de que algunas acciones de los corticosteroides son inmediatas y están mediadas por receptores unidos a membrana (Wehling, 1994).

Receptor de glucocorticoides

Este reside de manera predominante en el citoplasma, en una forma inactiva hasta que se une al ligando esteroide glucocorticoide. La unión a esteroide da por resultado activación del receptor y translocación hacia el núcleo.

Figura 13: Mecanismo intracelular de acción del receptor de glucocorticoides. Tomado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica.

Metabolismo de carbohidratos y proteínas

Los corticosteroides originan profundos efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y proteínas. Desde el punto de vista teleológico, esos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo intermediario pueden considerarse como protectores de los tejidos dependientes de glucosa (ej., cerebro y corazón) contra la inanición. Esto se logra al estimular al hígado para que forme glucosa a partir de aminoácidos y glicerol, y mediante estímulo del depósito de glucosa como glucógeno hepático. En la periferia, los glucocorticoides disminuyen la utilización de glucosa, aumentan la desintegración de proteínas y activan la lipólisis, con lo que se proporcionan aminoácidos y glicerol para la gluconeogénesis. El resultado neto consta de incremento de la glucemia. Debido a esas acciones sobre el metabolismo de la glucosa, la terapéutica con glucocorticoides puede empeorar el control en pacientes con diabetes manifiesta y precipitar el inicio de hiperglucemia en sujetos por lo demás predispuestos.

Metabolismo de lípidos

Dos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo de lípidos se encuentran firmemente establecidos. El primero es la redistribución notoria de grasa corporal que ocurre en el hipercorticismo, como el síndrome de Cushing. El otro, es la facilitación permisiva del efecto de otros compuestos, como hormona del crecimiento y agonistas de los receptores b-adrenérgicos, en la inducción de la lipólisis en adipocitos, con incremento resultante de los ácidos grasos libres luego de administración de glucocorticoides. En lo que se refiere a la distribución de grasa, hay aumento de esta última en la parte posterior del cuello (giba de búfalo), la cara (facies de luna), y el área supraclavicular, junto con pérdida de grasa en las extremidades.

Equilibrio de electrólitos y agua

La aldosterona es con mucho el glucocorticoide que ocurre de modo natural más potente con respecto al equilibrio de líquidos y electrólitos. La prueba de esto proviene del equilibrio de electrólitos relativamente normal que se encuentra en animales con hipofisectomia, a pesar de pérdida de la producción de glucocorticoides por las zonas corticales internas. Los mineralocorticoides actúan sobre los túbulos distales y los túbulos colectores de los riñones para aumentar la reabsorción de Na⁺, a partir del líquido tubular; también incrementan la excreción urinaria tanto de K⁺, como de H⁺. Desde el punto de vista conceptual, es útil considerar que la aldosterona estimula un intercambio renal entre Na⁺, y K⁺ o H⁺, aunque el mecanismo molecular de la manipulación de cationes monovalentes no es un simple intercambio 1:1 de cationes en los túbulos renales.

Esos efectos renales sobre el transporte de electrólitos, junto con efectos similares en otros tejidos (ej., colon, glándulas salivares y glándulas sudoríparas), parecen explicar las actividades fisiológicas y farmacológicas características de los mineralocorticoides. De este modo, los datos primarios del hiperaldosteronismo son balance positivo de Na⁺ con expansión consecuente del volumen de líquido extracelular, concentración plasmática normal de Na⁺ o incrementos leves de la misma, hipopotasemia y alcalosis. En contraste, la deficiencia de mineralocorticoides conducen a pérdida de Na⁺, y contracción del volumen de líquido extracelular, hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis. El hiperaldosteronismo crónico puede causar hipertensión, en tanto es posible que la deficiencia de aldosterona conduzca a hipotensión y colapso vascular. Debido a las acciones de los mineralocorticoides sobre la manipulación de electrólitos por las glándulas sudoríparas, los pacientes con insuficiencia suprarrenal tienen predisposición especial a pérdida de Na⁺ y disminución de volumen por sudoración excesiva en ambientes calurosos.

Los glucocorticoides muestran una participación permisiva en la excreción renal de agua libre; en algún momento se utilizó la capacidad para excretar una carga de agua para diagnosticar insuficiencia suprarrenal. En parte, la incapacidad de los pacientes addisonianos para excretar agua libre depende del incremento de la secreción de arginina-vasopresina, que estimula la resorción de agua en los riñones.

Además de sus efectos sobre cationes monovalentes y agua, los glucocorticoides también generan múltiples acciones sobre el metabolismo de Ca²⁺. En intestino, los esteroides interfieren con la captación de Ca²⁺ por medio de mecanismos no definidos, en tanto que hay incremento de la excreción de Ca2+ en riñones. En conjunto, esos efectos conducen a decremento de las reservas corporales totales de Ca²⁺.

Sistema cardiovascular

Las acciones más notorias de los glucocorticoides sobre el sistema cardiovascular dependen de cambios (inducidos por mineralocorticoides) de la excreción renal de al como queda de manifiesto en el aldosteronismo primario. La hipertensión resultante puede originar un grupo diverso de efectos adversos sobre el sistema cardiovascular, entre ellos arterosclerosis aumentada, hemorragia cerebral, apoplejía y cardiomiopatía hipertensiva. Todavía no se entiende por completo el mecanismo que fundamenta la hipertensión, pero la restricción del Na⁺, en la dieta puede disminuir de modo considerable la presión arterial.

El segundo efecto importante de los corticosteroides sobre el sistema cardiovascular es aumentar la reactividad vascular a otras sustancias vasoactivas. El hiposuprarrenalismo por lo general se relaciona con hipotensión y disminución de la respuesta a vasoconstrictores, como noradrenalina y angiotensina II. Por el contrario, en sujetos con secreción excesiva de glucocorticoides se observa hipertensión; esto sobreviene en la mayoría de los enfermos con síndrome de Cushing.

Músculo estriado

Se requieren concentraciones permisivas de corticosteroides para la función normal del músculo estriado; la disminución de la capacidad para trabajar es un signo notorio de la insuficiencia suprarrenocortical. En pacientes con enfermedad de Addison, la debilidad y fatiga son síntomas frecuentes, y se cree que manifiestan en su mayor parte falta de adecuación del sistema circulatorio. Las cantidades excesivas de glucocorticoides o mineralocorticoides también alteran la función muscular. En el aldosteronismo primario, la debilidad muscular depende de modo primario de hipopotasemia, más que de las acciones directas de los mineralocorticoides sobre el músculo estriado. En contraste, el exceso de glucocorticoides durante periodos prolongados, sea a consecuencia de tratamiento con glucocorticoides o hipercorticismo endógeno, tiende a causar adelgazamiento del músculo estriado por medio de mecanismos desconocidos. Este efecto, denominado miopatía por esteroides, explica en parte la debilidad y fatiga que se notan en pacientes con síndrome de Cushing.

Sistema nervioso central

Los corticosteroides generan diversas acciones indirectas sobre el sistema nervioso central mediante conservación de la presión arterial, de las cifras plasmáticas de glucosa y de las concentraciones de electrólitos. El mejor conocimiento de la distribución de los receptores de esteroides en el cerebro y la función de los mismos ha conducido al reconocimiento cada vez mayor de efectos directos de los corticosteroides sobre el sistema nervioso central, entre ellos acciones sobre estado de ánimo, conducta y excitabilidad del cerebro.

Los pacientes con enfermedad de Addison pueden mostrar una diversa gama de manifestaciones psiquiátricas, entre ellas apatía, depresión e irritabilidad; algunos enfermos presentan psicosis manifiesta. El tratamiento de restitución apropiado elimina esas anormalidades. Tiene más consecuencias clínicas el hecho de que la administración de glucocorticoides puede inducir múltiples reacciones en el sistema nervioso central. La mayoría de los pacientes muestra respuesta con mejoría del estado de ánimo, que puede generar una sensación de bienestar a pesar de la persistencia de la enfermedad fundamental. Algunas personas muestran cambios conductuales más pronunciados, corno euforia, insomnio, inquietud y actividad motora aumentada. Un porcentaje más pequeño, pero importante de individuos tratados con glucocorticoides, presenta ansiedad, depresión o psicosis manifiesta. Se ha notado incidencia alta de neurosis y psicosis entre sujetos con síndrome de Cushing. Esas anormalidades por lo general desaparecen luego del cese del tratamiento con glucocorticoides, o de tratamiento del síndrome de Cushing.

Se desconocen los mecanismos por los cuales los corticosteroides afectan la actividad neuronal. Estudios recientes sugieren que los esteroides producidos localmente en el cerebro (denominados neuroesteroides) pueden regular la excitabilidad neuronal (Mellon, 1994).

Elementos formes de la sangre

Los glucocorticoides ejercen efectos menores sobre el contenido de hemoglobina y eritrocitos de la sangre, según queda de manifiesto por la aparición frecuente de policitemia ante síndrome de Cushing, y de anemia normocrómica, normocítica en la enfermedad de Addison. Se observan efectos más profundos en presencia de anemia hemolítica autoinmunitaria, en la cual las acciones inmunosupresoras de los glucocorticoides pueden disminuir la autodestrucción de eritrocitos.

Los glucocorticoides también afectan los leucocitos circulantes. La enfermedad de Addison, como notó Addison en su informe inicial, se relaciona con incremento de la masa de tejido linfoide, y linfocitosis. En contraste, el sindrome de Cushing se caracteriza por linfocitopenia y decremento de la masa de tejido linfoide. El uso de glucocorticoides origina menor número de linfocítos, eosinófilos, monocitos y basófilos en la circulación. Una dosis única de hidrocortisona genera disminución de esas células circulantes en el transcurso de cuatro a seis horas; este efecto persiste 24 h, y depende de la redistribución de células desde la periferia, más que de incremento de la destrucción. En contraste, los glucocorticoides aumentan la cifra de polimorfonucleados circulantes como resultado de incremento de la liberación a partir de la médula ósea, disminuyen la velocidad de eliminación desde la circulación, y aumento de la acumulación en las paredes vasculares. Como quiera que sea, la terapéutica con glucocorticoides destruye algunas células malignas linfoides. Este último efecto puede relacionarse con la acción lítica rápida de los glucocorticoides sobre tejidos linfáticos en roedores, que no se observa en tejidos humanos normales.

Acciones antlinflamatorias e inmunosupresoras

Además de sus acciones sobre el número de linfocitos, los corticosteroides alteran profundamente las reacciones inmunitarias de los linfocitos. Esos efectos constituyen una faceta importante de las actividades antiinflamatorias e inmunosupresoras de los glucocorticoides. Estos últimos pueden evitar o suprimir la inflamación en respuesta a múltiples fenómenos incitantes, entre ellos, estímulos radiantes, mecánicos, químicos, infecciosos e inmunitarios. Aunque el uso de glucocorticoides como antiinflamatorios no ataca la causa fundamental de la enfermedad, la supresión de la inflamación posee enorme utilidad clínica, y ha hecho que esos compuestos figuren entre los que se prescriben con mayor frecuencia. De modo similar, los glucocorticoides son inmensamente útiles para tratar enfermedades que se originan de reacciones inmunitarias indeseables. Esas enfermedades varían desde padecimientos que sobrevienen de modo predominante por inmunidad humoral, como urticaria, hasta los mediados por mecanismos inmunitarios celulares, como rechazo de trasplante. Las acciones inmunosupresora y antiinflamatoria de los glucocorticoides están enlazadas de manera intrincada, quizá porque ambas se originan en gran parte de la inhibición de funciones específicas de los leucocitos (Chrousos, 1995).

Transporte, metabolismo y eliminación

Luego de la absorción, bajo circunstancias normales, 90% o más del cortisol en plasma se une de manera reversible a proteína. Unicamente la fracción de corticosteroide no unida puede entrar en las células para mediar efectos del corticosteroide. Dos proteínas plasmáticas explican la mayor parte de la capacidad de unión a esteroide: la globulina de unión a corticosteroide (CBG, también denominada transcortina), y la albúmina. La globulina de unión a corticosteroide es una a-globulina secretada por el hígado, que tiene afinidad alta por los esteroides, pero capacidad total relativamente baja de unión, en tanto que la albúmina, también producida en el hígado, posee afinidad reducida pero capacidad de unión relativamente alta. A concentraciones normales o bajas de corticosteroides, la mayor parte de la hormona está unida a proteína. A cifras más altas de esteroides, se excede la capacidad de unión a proteína, y una fracción mucho mayor del esteroide existe en estado libre. Los corticosteroides compiten entre sí por sitios de unión en la globulina de unión a corticosteroides. Esta última tiene afinidad relativamente alta por el cortisol y casi todos sus congéneres sintéticos, y afinidad baja por la aldosterona y los metabolitos de esteroides conjugados con glucurónido; de ese modo, se encuentran porcentajes más grandes de estos últimos esteroides en la forma libre.