La observación de que la castración da por resaltado un eunuco, que se atribuye de manera apropiada al hombre primitivo, anunció el amanecer de la endocrinología. El descubrimiento de que los testículos son glándulas de secreción interna se atribuye a Berthold, quien, en 1849, mostró que el trasplante de gónadas a gallos castrados evitaba los signos característicos de castración. Esta fue la primera prueba experimental publicada del efecto de una glándula endocrina (Berthold, 1849). Sin embargo, la testosterona fue una de las primeras hormonas esteroides en aislarse en forma pura.

La testosterona se secreta en los testículos y es el principal andrógeno en el plasma de varones. En mujeres, tanto los ovarios como las suprarrenales sintetizan pequeñas cantidades de testosterona. En muchos tejidos diana para andrógenos, la testosterona se reduce en la posición 5a dihidrotestosterona, que sirve como el mediador intracelular de casi todos los efectos de la hormona. La dihidrotestosterona se une a la proteína receptora de andrógenos intracelular de manera más estrecha que la testosterona, y el complejo de dihidrotestosterona-receptor es más estable que el de testosterona-receptor; de este modo se explica su mayor potencia androgénica. Hay varios otros andrógenos débiles, entre ellos el precursor de testosterona androstenediona, el andrógeno suprarrenal deshidroepiandrosterona, y los metabolitos de la dihidrotestosterona: 5-androstano-3a, 17b-diol y androsterona. Con todo, la unión de esos esteroides al receptor de andrógenos es tan débil, que es poco probable que puedan actuar de manera directa como hormonas a concentraciones fisiológicas y, en la actualidad, se cree que son andrógenos únicamente al grado en que se convierten en testosterona, y en dihidrotestosterona, o ambas, in vivo.

La testosterona (pero no la dihidrotestosterona) también se puede aromatizar hacia estradiol en diversos tejidos extraglandulares, vía que explica la mayor parte de la síntesis de estrógenos en varones y posmenopáusicas.

Síntesis y secreción de testosterona

La concentración plasmática de esta hormona en varones es relativamente alta durante tres periodos de la vida: la fase de desarrollo embrionario, durante la cual ocurre la diferenciación fenotípica masculina; el periodo neonatal, y durante toda la vida sexual adulta. La concentración empieza a aumentar en embriones masculinos alrededor de la octava semana de desarrollo y declina antes del nacimiento. Se incrementa de nuevo en el transcurso del periodo neonatal y después disminuye hasta cifras prepuberales durante el primer año de edad. En el momento de la pubertad masculina, la hipófisis empieza a secretar cantidades aumentadas de las gonadotropinas hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH). Las gonadotropinas se secretan inicialmente de una manera cíclica y sincrónica con el ciclo de sueño. Aun así, conforme progresa la pubertad, sobreviene secreción pulsátil de gonadotropinas durante el sueño y periodos de vigilia (Boyar, 1978). El hipotálamo y la hipófisis se hacen menos sensibles a la inhibición por retroalimentación por hormonas sexuales durante la pubertad. Se desconoce el suceso que inicia esos fenómenos.

Figura 9: Diagrama esquemático de las fases de la función sexual masculina, según se indica por la concentración plasmática media de testosterona (línea continua) y la producción de espermatozoides (línea punteada) durante diferentes fases de la vida. Tomado de Goodman y Gilman.

Relaciones entre andrógenos y gonadotropinas

Las gonadotropinas y la testosterona se secretan de una manera pulsátil. En varones adultos, las concentraciones plasmáticas de hormona luteinizante, hormona estimulante del folículo y testosterona fluctúan en el transcurso del día, aunque los valores diarios integrados son relativamente constantes.

Las hormonas luteinizante y estimulante del folículo juntas regulan el crecimiento testicular, la espermatogénesis y esteroidogénesis. La hormona del crecimiento puede tener un efecto sinérgico con la luteinizante sobre los testículos, en tanto es posible que los estrógenos disminuyan los efectos de la hormona luteinizante sobre la secreción de testosterona. Las acciones de las gonadotropinas están mediadas al menos en parte por el AMP cíclico (AMPc) (Cooke y col., 1992). La hormona luteinizante interactúa con las células intersticiales (de Leydig) de los testículos para incrementar la síntesis de AMPc, y posteriormente la conversión de colesterol en andrógenos. El AMPc aumenta la actividad de varias enzimas de la vía esteroidogénica, entre ellas la enzima de desdoblamiento de cadena lateral de colesterol, y eso también puede influir sobre la disponibilidad de colesterol para servir como sustrato (Miller, 1988). El principal efecto de la hormona estimulante del folículo es favorecer la espematogénesis en los túbulos seminíferos, y el de la hormona luteinizante, regular la síntesis de testosterona por las células de Leydig. La hormona estimulante del folículo también puede aumentar la actividad de la hormona luteinizante, así como la síntesis de testosterona (Lipsett, 1980). Además, se requiere testosterona para la espermatogénesis y la maduración de los espermatozoides. Con técnicas inmunohistoquímicas, la hormona luteinizante se localiza principalmente en las células de Leydig y peritubulares, y la hormona estimulante del folículo se une a las células de Sertoli en el túbulo espermatogénico (Castro y col., 1972; Ritzén y col., 1989). Los andrógenos liberados a partir de las células de Leydig se difunden hacia los túbulos espermatogénicos para favorecer la espermatogénesis, y entran en la circulación para virilizar al varón en el momento de la pubertad (Matsumoto, 1989). Tanto la hormona luteinizante como la hormona estimulante del folículo tienen acciones que favorecen el crecimiento en los testículos. En los testículos humanos, los efectos de la gonadotropina coriónica humana parecen ser idénticos a los de la hormona luteinizante.

Acciones fisiológicas y farmacológicas

Los andrógenos tienen diferentes funciones durante distintas etapas de la vida. En el transcurso de la etapa embrionaria, estas hormonas virilizan las vías urogenitales del embrión masculino; de este modo, su efecto es esencial en el desarrollo del fenotipo masculino. No se ha definido la participación de los andrógenos, si es que la tienen, durante el brote neonatal de secreción de los mismos pero puede comprender funciones vinculadas con el desarrollo dentro del sistema nervioso central. En el momento de la pubertad, las hormonas actúan para transformar al niño en un varón. La secreción mínima de andrógenos a partir de los testículos y la corteza suprarrenal prepuberales suprime la secreción de gonadotropinas hasta que, a una edad variable, la secreción de gonadotropinas se hace menos sensible a la inhibición por retroalimentación, y los testículos empiezan a agrandarse (Franchimont, 1977; Boyar, 1978). Poco después, pene y escroto empiezan a crecer, y aparece vello púbico. Al principio de la pubertad, las erecciones del pene, las eyaculaciones nocturnas y la masturbación se hacen frecuentes en la mayoría de los niños. Casi al mismo tiempo, la propiedad favorecedora de crecimiento de los andrógenos causa un incremento de la talla, así como el desarrollo de la musculatura esquelética, lo cual contribuye a un incremento rápido del peso corporal. A medida que los músculos crecen, aumenta el vigor físico. Los testículos alcanzan proporciones propias del adulto antes de que se completen todos los cambios propios de la pubertad. Como resultado de los efectos de los andrógenos, la piel se hace más gruesa y tiende a ser grasosa debido a proliferación de glándulas sebáceas; estas últimas muestran propensión a taponamiento e infección, lo cual predispone a generar acné. La grasa subcutánea se pierde y las venas son notorias bajo la piel. El vello axilar crece, y en tronco y extremidades aparece vello en un patrón característico del varón. Al principio, el crecimiento de la laringe origina dificultades para ajustar el tono de la voz y más tarde desencadena profundización permanente de la misma. El crecimiento del vello de la barba y el cuerpo surge al término de los otros fenómenos propios de la pubertad y es el último de los caracteres sexuales secundarios en aparecer. Al mismo tiempo, las personas cuya herencia así lo dicta muestran los primeros signos de calvicie con patrón masculino, con retroceso de la línea del pelo en las sienes y adelgazamiento del pelo en la corona. Casi al mismo tiempo, finaliza el crecimiento rápido (estirón) a medida que las epífisis de los huesos largos más grandes empiezan a cerrarse y, en el transcurso de los años siguientes, es habitual que el crecimiento adicional sea únicamente de 1 a 2 centímetros.

Los andrógenos también pueden causar en parte la conducta agresiva y sexual de los varones (Lunde y Hamburg, 1972; Wilson, 1982) y, en algunas especies, los efectos organizacionales del cerebro durante la vida prenatal o posnatal temprana (Pardridge y col., 1982). En tanto éste es un tema difícil de resolver, los patrones de conducta diferenciales de muchos animales machos y hembras sugieren que las hormonas sexuales tienen importancia en la conducta. Aun cuando la conducta psicopática en varones no se relaciona con patrones alterados del metabolismo de andrógenos, la administración de dosis farmacológicas de estos últimos en varones normales durante periodos breves puede suscitar varias acciones adversas sobre el estado de ánimo y la conducta (Su y col., 1993).

Cuando se administran andrógenos antes de la pubertad, o en un eunuco joven, se duplican los fenómenos propios de la pubertad normal, y no se acorta mucho el tiempo necesario para completar la virilización normal propia de la pubertad (dos años o más). Poco después del inicio del tratamiento, aparecen erecciones y pueden ser embarazosamente inapropiadas y frecuentes, incluso al grado de generar molestias; con el tratamiento continuo con las mismas dosis, esta reacción disminuye. En el transcurso de algunas semanas, se nota incremento del vigor físico y sobreviene una sensación general de bienestar. Puede notarse un cambio distintivo de la voz; poco después, el pene empieza a crecer, y el vello axilar y púbico se hacen más abundantes. La rapidez del crecimiento esquelético es impresionante en niños tratados en el momento de la pubertad normal o antes; la talla puede aumentar 10 cm o más durante el primer año, y continuar a una velocidad disminuida durante dos o tres años. Al continuar la terapéutica, el desarrollo sigue la evolución de la pubertad normal, con crecimiento de barba y vello corporal como expresión tardía del tratamiento.

Acciones sobre los testículos y estructuras accesorias

Alrededor de la octava semana de vida fetal, empiezan a secretarse andrógenos testiculares y expresan su importante función en la diferenciación y desarrollo de las vías reproductoras masculinas (Jost, 1971). La falta de andrógenos en el feto varón da por resultado el desarrollo de un fenotipo externo femenino. Los testículos en desarrollo también producen una hormona péptida (sustancia inhibidora de los conductos de Müller), que origina regresión de los conductos de Müller fetales (Donahoe y col., 1987). Después, bajo la influencia de la testosterona, los conductos de Wolff se diferencian hacia epidídimo, conducto deferente y vesículas seminales. La dihidrotestosterona causa fusión y alargamiento del pliegue labioescrotal hasta originar el desarrollo de uretra, pene y escroto masculinos, así como virilización del seno urogenital hasta formar la próstata. Durante la última parte de la gestación, las cifras plasmáticas de andrógenos en el feto varón empiezan a declinar y, en el momento del nacimiento, son en esencia indetectables (Rosenfield, 1972).

En el momento de la pubertad y a partir de entonces, los andrógenos ejercen un efecto directo sobre los testículos. Se requieren andrógenos para la espermatogénesis en los túbulos seminíferos, así como para la maduración de los espermatozoides durante su paso a través del epidídimo y el conducto deferente. Esos procesos son ordenados y complejos, y se desconoce la naturaleza de los efectos de la testosterona a este respecto. Los estudios acerca de tales fenómenos se complican por el hecho de que se requieren 10 semanas para que se complete la espermatogénesis, y otras dos a tres semanas para que los espermatozoides pasen a través del conducto deferente y para la maduración de los espermatozoides.

Durante la vida fetal, prepuberal y puberal, los efectos de la testosterona originan crecimiento del clítoris o del pene. Los andrógenos también controlan el crecimiento de las vesículas seminales y la próstata, y la función de las mismas.

Efectos anabólicos

El efecto de los andrógenos que produce retención de nitrógeno se demostró por vez primera en perros castrados. Papanicolaou y Falk (1938) mostraron que algunos músculos esqueléticos de cobayos machos son más grandes que los de las hembras, y que la diferencia se suprime mediante extirpación de los testículos. La administración de testosterona a la hembra o al macho castrado causa desarrollo masculino de los músculos; de ese modo, este último es una característica fenotípica cuya aparición depende de andrógenos. En seres humanos, la principal diferencia del desarrollo muscular entre ambos sexos yace en los músculos de la cintura escapular. Los efectos anabólicos de los andrógenos están mediados por la misma proteína receptora que media las acciones de la hormona en otros tejidos blancos.

Efectos sobre las glándulas sebáceas

La aparición de acné en el momento de la pubertad se relaciona con el crecimiento de las glándulas sebáceas y la secreción de las mismas. La administración de andrógenos exógenos también puede causar acné, pero este efecto regularmente es menos pronunciado en varones adultos (Ebling, 1970).

Mecanismos de acción

En muchos sitios de acción, la testosterona no es la forma activa de la hormona. En los órganos diana se convierte por medio de esteroide 5a-reductasa en la dihidrotestosterona, más activa. En una forma de seudohermafroditismo masculino, los tejidos diana muestran deficiencia de la esteroide 5a-reductasa. En este trastorno, el varón genotípico secreta cantidades normales de testosterona desde los testículos, pero la hormona no se convierte en dihidrotestosterona, y no hay desarrollo de los genitales externos masculinos. En la virilización de los conductos de Wolff durante la embriogénesis es normal en esos individuos; también se cree que la testosterona en sí es el principal mediador de la regulación de la producción de hormona luteinizante por el sistema hipotalámico-hipofisario, y de la espermatogénesis.

La testosterona o dihidrotestosterona se une a una proteína receptora intracelular y el complejo de hormona-receptor se halla fijo, en el núcleo, a elementos reguladores de hormona específicos sobre los cromosomas, y actúa para incrementar la síntesis de ARN y proteínas específicas.

Figura 10: Diagrama esquemático del receptor de andrógenos humano que contiene 917 aminoácidos. Tomado de Goodman y Gilman.

El receptor de andrógenos humano es un miembro característico de la superfamilia de receptores de hormonas esteroides y tiroideas. Está codificado por un gen sobre el cromosoma X y contiene dominios de unión a andrógeno, de unión a DNA y funcionales. En la siguiente figura, se iIustra de manera esquemática el mecanismo general por el cual se cree que la testosterona y la dihidrotestosterona actúan para favorecer la virilización del varón. Las mutaciones que alteran la función de la 5a-reductasa o el receptor de andrógenos deterioran la virilización del embrión masculino y dan por resultado seudohermafroditismo masculino (Griffin y col., 1994).

Figura 11: Diagrama esquemático de los mecanismos por los cuales los andrógenos actúan sobre tejidos blancos para efectuar sus funciones principales. Tomado de Goodman y Gilman. "Las bases farmacológicas de la terapéutica".