Existen diversos factores, como una lesión tisular, reacciones alérgicas, infecciones por virus y otros trastornos inflamatorios que provocan una serie de reacciones proteolíticas que generan bradicinina y calidina en los tejidos (Wachtfogel y col., 1993). Dichos péptidos son autacoides que actúan localmente y producen dolor, vasodilatación, mayor permeabilidad vascular y síntesis de prostaglandina. De este modo, integran un subgrupo de un gran número de mediadores que contribuyen a la respuesta inflamatoria.

Rocha, Silva y colaboradores (1949) señalaron que la tripsina y algunos venenos de serpiente actuaban en la globulina plasmática para producir una sustancia que disminuía la presión arterial y que ocasionaba contracción de aparición lenta en el intestino. Ante esta respuesta lenta, llamaron a tal sustancia bradicinina. En 1960, Elliot y colaboradores, aislaron este nonapéptido, que fue sintetizado por Boissonnas y colaboradores. Muy poco después se advirtió que la calidina era un decapéptido, es decir, era la bradicinina con un residuo adicional de lisina en el extremo terminal amino. Las dos sustancias son miembros de un grupo de polipéptidos con estructuras químicas y propiedades farmacológicas similares, de distribución muy amplia en la naturaleza. Se ha denominado a todo el grupo el término genérico cininas, y la calidina y la bradicinina han sido designadas cininas plasmáticas.

Síntesis y metabolismo de cininas

Como ya se ha mencionado, la bradicinina es un nonapéptido y la calidina posee un residuo de lisina adicional en la terminación amino, y a veces se le conoce como lisil-bradicinina. Los péptidos son separados de las a₂ globulinas que son sintetizadas por el hígado y circulan en el plasma. Los precursores en cuestión han sido llamados cininógenos.

Calicreínas. Las sustancias de esta categoría circulan en el plasma en forma inactiva y deben ser activadas por otras proteasas. Dos calicreínas actúan en los cininógenos: la plasmática y la tisular. La precalicreina plasmática es una proteína inactiva que tiene 88 kDa aproximadamente y que está unida en un complejo a partes iguales con su sustrato, el cininógeno de alto peso molecular. Después de su síntesis por el hígado, la precalicreína plasrnática es desdoblada y activada por el factor XII conocido también como de Hageman.

La calicreína tisular es una proteína más pequeña, es sintetizada en diversos tejidos como glándulas salivales, sistema nervioso central y aparato cardiovascular. Actúa localmente muy cerca de su sitio de origen. La síntesis de procalicreína tisular es regulada por diversos factores que incluyen aldosterona en riñón y glándulas salivales, y andrógenos, en otras glándulas. La secreción desde el páncreas aumenta por la estimulación del neumogástrico. La activación de la procalicreína en calicreína necesita de la degradación proteolítica.

Los dos sustratos de las calicreínas, que son los cininógenos de alto y bajo peso molecular, son producto de un solo gen. El cininógeno de alto peso molecular es desdoblado por la calicreína plasmática y tisular para generar bradicinina y calidina, respectivamente. El de bajo peso molecular es un sustrato sólo para la calicreína tisular, y el producto es la calidina.

Metabolismo

La calidina tiene casi la misma actividad que la bradicinina y es innecesario que se transforme en este último para que genere sus efectos característicos. Se produce conversión moderada de calidina en bradicinina conforme la aminopeptidasa plasmática separa el residuo de lisina en la terminación amino.

Las cininas tienen una existencia muy corta y su vida media en el plasma es sólo de alrededor de 15 s. Aún más, en un solo paso por el lecho vascular pulmonar pueden destruirse 80 a 90% de las cininas

Receptores de bradicinina

Se conocen como mínimo dos receptores diferentes de cininas que han sido llamados B₁ y B₂ (Regoli y Barabé, 1980). El receptor clásico, llamado ahora B₂, liga selectivamente bradicinina y calidina, y es un constitutivo de casi todos los tejidos normales. Los receptores B₂ median la mayor parte de los efectos de la bradicinina y calidina, en ausencia de inflamación. El receptor B₁ se liga de modo selectivo a los metabolitos des-Arg en la terminación carboxi, de la bradicinina y calidina y es menor su número que el del receptor B₂ en casi todos los tejidos. Los receptores B₁ están en el músculo liso normal de vasos; son regulados en forma aditiva por la inflamación (Regoli y Barabé, 1980; Dray y Perkins, 1993). Durante situaciones de estrés, como traumatismo, presión tisular o inflamación, pueden predominar los efectos en receptores B₁. Los mecanismos de envío de señales de dichas estructuras no se han definido con la precisión que se ha obtenido con los receptores B₂.

El receptor B₂ se acopla a proteínas G y activa a las fosfolipasas A₂ y C. La activación de la fosfolipasa C inducida por cinina hace que aumente IP₃ (y con ello el calcio citosólico) y el diacilglicol (y con ello la actividad de proteincinasa C). Se ha demostrado que la bradicinina activa a la proteincinasa C dependiente de calcio y a la que no depende de este ion, así como a las isoformas atípicas (Tippmer y col., 1994). La estimulación de la fosfolipasa A₂ libera ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana (Schrör, 1992). El ácido araquidónico liberado puede ser rnetabolizado a la forma de mediadores inflamatorios potentes.