Cuando se plantea el diagnóstico clínico de la enfermedad de Parkinson, debe diferenciarse de otras situaciones clínicas que producen síntomas muy parecidos, los llamados parkinsonismos o síndromes parkinsonianos. Los datos clínicos, la anamnesis y las técnicas de neuroimagen pueden ser útiles. Las enfermedades con las que más a menudo se plantea el diagnóstico diferencial son: temblor esencial, depresión, hidrocefalia, parálisis supranuclear progresiva, lesiones vasculares múltiples, degeneración estrionígrica, hipoparatiroidismo, enfermedad de Wilson, forma rígida de la enfermedad de Huntington, parkinsonismos tóxicos o farmacológicos, tumores, enfermedad de Hallervorden-Spatz, y, en general, todos los síndromes parkinsonianos secundarios.

Los exámenes de laboratorio y las técnicas de neuroimagen son muy necesarios en cualquier caso de síntomas parkinsonianos con rasgos atípicos o de inicio precoz, pero no deben utilizarse de forma rutinaria en casos clínicamente bien definidos y típicos. Durante la evolución de un paciente diagnosticado de enfermedad de Parkinson hay que mantener la disposición mental a revisar el diagnóstico cuando aparece algún dato atípico o dudoso.