La lesión fundamental se localiza en la sustancia negra, estructura pigmentada que separa el pie de la calota de los pedúnculos cerebrales. La palidez de la sustancia negra es visible a simple vista si se compara con la correspondiente a un cerebro normal de la misma edad. Existe pérdida celular en la pars compacta, observándose en las neuronas supervivientes cuerpos de inclusión acidófilos intracitoplasmáticos, denominados cuerpos de Lewy. También existen lesiones de menor intensidad en los núcleos tegmentales, en el núcleo dorsal del vago y en el locus caeruleus. Los cuerpos de Lewy no son exclusivos ni patognomónicos de la enfermedad de Parkinson, con ser la lesión más característica. En otras enfermedades también se han observado, aunque en menor cantidad y en otras topografías. Todavía se desconoce el mecanismo exacto de su formación y su valor etiopatogénico.

La lesión de la sustancia negra es la más típica de la enfermedad, pero también coexisten lesiones difusas en otras estructuras del sistema nervioso que a veces pueden llegar a complicar considerablemente el diagnóstico o sugerir asociaciones o coincidencias notables, lesiones vasculares, lesiones asociadas al envejecimiento, lesiones de Alzheimer, cuerpos de Lewy difusos.