La insulina es un polipéptido formado por 51 residuos de aminoácidos y fue la primera estructura primaria de proteína que se determinó (Sanger y cols., 1951) y la primera proteína sintetizada (Katsoyannis, 1961; Zanh y cols., 1964; Niu y cols., 1963).

Figura 9: Insulina

Esta sustancia se segrega en el páncreas, más concretamente en las células b en los llamados islotes de Langerhans, en forma de precursor inactivo, la proinsulina, que una vez sintetizada se transfiere, en un proceso dependiente de energía, al aparato de Golgi. La estructura activa está compuesta de dos cadenas unidas por dos puentes de disulfuro.

Una vez en el aparato de Golgi, se almacena en forma de gránulos y es liberada por medio de un proceso de emiocitosis. De la insulina que llega al hígado, prácticamente la mitad es eliminada y la que alcanza la circulación periférica tiene una vida media de unos 20 minutos y es, posteriormente destruida por la insulinasa del hígado y del riñón.

La secreción de insulina en respuesta a la glucosa se realiza en dos pasos, en el primero se libera la hormona previamente sintetizada y, en el segundo, se debe a la conversión de precursores. La liberación de la insulina se halla bajo la acción de los estimulantes de los receptores b, como el isoprotenerol, y es inhibida por agentes bloqueantes b, como el propanolol. Su liberación se inhibe por los estímulos vagales, por la adrenalina, noradrenalina, serotonina y por la 2-desoxiglucosa.

La respuesta insulínica es muy elevada durante la infancia y la adolescencia, sin que existan diferencias con respecto a la tolerancia a la glucosa en los distintos grupos.

Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky habían demostrado que la extirpación del páncreas produce, en animales de laboratorio, un padecimiento similar a la diabetes mellitus. Posteriormente, Banting y colaboradores, lograron extraer el principio activo del páncreas y demostraron su utilidad terapéutica tanto en perros diabéticos como en humanos; estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922 y algún tiempo después recibió el premio Nobel de Fisiología y Medicina. En 1926 ya se contaba con insulina cristalina, y cuarenta años después Langer estableció su secuencia de aminoácidos, por el que obtuvo el premio Nobel de Química.

Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando. Actualmente podemos cuantificar con precisión la cantidad de insulina que hay en la sangre y en los diversos tejidos (metodología que está asociada a otro premio Nobel); además existen muy diversos preparados de insulina con diferentes velocidades de absorción para un mejor tratamiento de los pacientes.

La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los niveles de glucosa en sangre. Esta hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de las células y su conversión a glucógeno; además aumenta la oxidación del azúcar. Favorece el proceso de síntesis de lípidos y disminuye tanto la movilización de grasa de los depósitos, como su oxidación en el hígado; además, aumenta el transporte de algunos aminoácidos en las células blanco. Estas acciones ocurren rápidamente, no obstante, se sabe que la insulina ejerce acciones más tardías, por ejemplo el ser un factor de crecimiento celular.

El conocimiento de la estructura del receptor de la insulina ha sido muy importante, es una proteína de peso molecular aproximado de 310.000 Daltones que está formada por dos subunidades llamadas alfa con peso de 125.000 y dos beta con peso aproximado de 90.000 Daltones, enlazadas por uniones disulfuro. Parece existir sólo un gen para el receptor de la insulina, pero por procesamiento alternativo del ARN que lo codifica, da origen a los dos subtipos de receptores para la hormona. Hay evidencia de que el receptor es sintetizado como una sola proteína y posteriormente es dividido y procesado. El procesamiento de este precursor del receptor no sólo involucra el fraccionamiento en sus subunidades, sino que además participan otros procesos como la incorporación de azúcares. Parece que este procesamiento ocurre en vesículas especializadas del aparato de Golgi.

Las subunidades alfa contienen el sitio de fijación de la insulina. Hay evidencia de que podría existir más de un sitio para la hormona y de que quizá haya cierta interacción de un sitio con el otro. Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de proteína quinasa de tirosina. Posteriormente el gen que codifica el receptor de la insulina fue clonado y ha sido expresado en muchos sistemas, así como sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones, formación de quimeras, etc.) para avanzar en el mecanismo de su acción. El receptor se fosforila tanto por su propia actividad de tirosina quinasa (autofosforilación) como por otras quinasas (fosforilación heteróloga).

Una las principales acciones de la insulina es disminuir la concentración de glucosa en la sangre, lo cual se logra al aumentar el transporte de azúcar al interior de las células. En cuanto a los mecanismos por los que esto se produce, se sabe que el transporte de la glucosa se lleva a cabo por medio de un transportador específico, el cual se ha aislado, e incluso reconstituido, en membranas artificiales.

El cómo aumenta la insulina el transporte del azúcar, se han buscado posibles activadores sin encontrarse ninguno. Recientemente se ha descubierto que el número de transportadores en la membrana plasmática aumenta considerablemente bajo la acción de la insulina. Al igual que con los receptores, los transportadores se localizan no sólo en la membrana plasmática, sino también en vesículas intracelulares. Además se ha visto que bajo la acción de la insulina los transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a la membrana plasmática; por lo tanto, el número de transportadores disminuye en las vesículas intracelulares y aumenta en la membrana plasmática. Al terminar la acción de la insulina el proceso se revierte.

Mecanismo de acción de la insulina

La insulina actúa en varias reacciones celulares. Primero, se une a receptores específicos que se encuentran en las células efectoras, la interacción que se produce entre esta sustancia y sus receptores va seguida de la disminución de los niveles intracelulares de AMPc. La insulina una vez unida a sus receptores impide el aumento de AMPc provocado por el glucagón y las catecolaminas y modera los niveles hepáticos de AMPc. Por lo tanto, una de las acciones de la insulina es modular la actividad de las hormonas dependientes del AMPc.

Cuando se une a los receptores también facilita la penetración de la glucosa y de aminoácidos a las células del tejido adiposo y muscular por medio de diferentes mecanismos. En este caso, la insulina interviene de manera indirecta en el transporte de los ácidos grasos por la célula adiposa, puesto que estimula la producción de lipoproteínlipasa, una enzima que también estimula la hidrólisis de los triglicéridos plasmáticos.

Este polipéptido también influye de manera significativa en las vías metabólicas que siguen tanto la glucosa, los aminoácidos y los ácidos grasos después de la penetración en la célula. Básicamente, la insulina:

• Estimula las vías que dan lugar a la producción de energía a partir de la glucosa, a una acumulación de energía en forma de glucógeno y de grasas.
• Estimula la síntesis de diversos tipos de proteínas, al mismo tiempo que interfiere en sus vías de degradación.
• Interfiere en la gluconeogénesis.
• Actúa como antagonista con las acciones mediadas por el AMPc.
• Aumenta la captación celular de sodio, potasio y de fosfato inorgánico, independientemente de la utilización de la glucosa.
• Estimula la síntesis de mucopolisacáridos.

Patologías relacionadas con la insulina

Se puede comprobar la importancia de la insulina en diferentes funciones metabólicas por el grave estado catabólico que se desarrolla en las personas que padecen diabetes, cuando se reduce o desaparece su aporte.

Sin duda, gran parte del interés que se generado la insulina se debe a su importancia en el mantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre y en el tratamiento de la diabetes mellitus.