BIOLOGIA Y SALUD MENTAL

Tratado multidisciplinar: Actividad cerebral, Procesos mentales superirores. Comportamiento

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La primera diferencia entre los aminoácidos inhibidores y los excitadores es que el GABA y la glicina no tienen parecido metabólico ni estructural, como sí ocurre en el caso del ácido glutámico y el ácido aspártico.

El GABA (ver figura) está presente en altas concentraciones en muchas regiones cerebrales. Estas concentraciones son de alrededor de 1,000 veces mayor que las concentraciones de los neurotransmisores monoaminérgicos clásicos en las mismas regiones. Esto está de acuerdo con las acciones potentes y específicas de las neuronas GABAérgicas en estas regiones.

GABA
Figura 23: Fórmula del GABA

A la vista de la naturaleza ubicua del GABA en el SNC, no sorprende quizá su gran significación funcional. Entre otras posibles implicaciones funcionales del GABA se sugiere que su alteración participa en los trastornos neurológicos y psiquiátricos de humanos, incluyendo la corea de Huntington, epilepsia, discinesia tardía, alcoholismo, esquizofrenia, trastornos del sueño y la enfermedad de Parkinson. La manipulación farmacológica de la transmisión GABAérgica es un enfoque efectivo para el tratamiento de la ansiedad; las acciones anestésicas depresivas de los barbitúricos provienen de un aumento de la transmisión sináptica inhibitoria mediada por los receptores GABAA.

Modelo estructural del receptor de GABAA unido al canal de Cl-
Figura 24: Modelo estructural del receptor de GABAA unido al canal de Cl-. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic Neurochemistry"

Las neuronas GABAérgicas están extensamente presentes en el SN, particularmente en el encéfalo, y aunque también tienen representación medular, la glicina es quien mejor caracteriza la neurotransmisión inhibitoria en la médula espinal, ya que las interneuronas de Renshaw son glicinérgicas y al recoger la información, que proyectan colateralmente las motoneuronas espinales, organizan una vía de retroalimentación que actúa inhibiendo a las mismas y, por tanto, regulando la vía final común (motoneurona a).

Significando algunas regiones cerebrales, el GABA está claramente presente en el cerebelo, donde las células de Purkinje que recogen las principales aferencias desde el bulbo actúan liberando GABA al tálamo e hipotálamo, núcleos grises basales y al propio córtex cerebral sobre todo en la capa cuarta. También está presente en la sustancia negra, que, como sabemos, presenta una alta concentración de neuronas dopaminérgicas y un elevado contenido de GABA y de sus sistemas enzimáticos, lo cual quiere decir que la regulación de la actividad dopaminérgica de la sustancia negra sobre el estriado depende de la intervención del GABA.

El GABA se sintetiza a partir del ácido glutámico (ver Ruta 7) mediante la intervención específica de la ácido-glutámico-descarboxilasa (GAD), un sistema enzimático dependiente del fosfato de piridoxal (pp), exclusivo de mamíferos y presente sólo en el sistema nervioso. El ácido glutámico utilizado como precursor es el formado en el ciclo de Krebs vía ácido cítrico. La presencia de GAD es, por tanto, el mejor indicador de una actividad GABAérgica y, aunque a mediados de los años 70 se encontró una segunda GAD en el corazón, el riñón y el hígado, posteriormente se comprobó que se había producido una contaminación en el método analítico que favorecía una mayor producción de CO2, por lo que puede concluirse que la GAD está presente exclusivamente en el SN de los mamíferos.

En la biosíntesis desde el a-cetoglutárico, como veíamos en el apartado anterior, la acción de la aspartato-aminotransferasa produce glutámico que por la acción de la GAD, ante la presencia del PP, da ácido g-aminobutírico (GABA) como producto final. Su degradación enzimática se produce mediante la intervención de la g-transaminasa (GABA-T), que transporta el grupo amino al a-cetoglutárico y finalmente se oxida al ácido succínico como producto final.

La liberación del GABA y de la glicina es calcio-dependiente. La recaptura es el medio de inactivación, pero en éste, y particularmente en el caso del GABA, las células gliales juegan un importante papel absorbiendo al GABA, igual que una neurona, además de participar en su depósito mediante la formación de glutamina.

También participan activamente en su catabolización a través de la inclusión en el proceso energético de las mitocondrias gliales, fenómeno que se conoce como cortocircuito GABA, y que presenta la participación funcional de la glia en la regulación de uno de los neurotransmisores de mayor transcendencia en los procesos de regulación y en la capacidad funcional del sistema nervioso.

Se distinguen dos tipos de receptores GABAérgicos: el GABAA, postsináptico, y el GABAB, presináptico. El receptor GABAA es una estructura compleja que incluye al receptor GABAérgico propiamente dicho, al receptor endógeno de las benzodiacepinas y el canal iónico que, como neurotransmisor inhibitorio, es un canal de cloro (Cl-), así como la GABA-modulina, una proteína de enlace entre las estructuras principales, es decir, ente el receptor GABA y el receptor benzodiacepínico. La GABA-modulina bloquea inicialmente a los receptores e inhibe el canal iónico de Cl-; cuando esta proteína deja de actuar, ambos receptores se complementan abriendo el canal del Cl-; si alguna benzodiacepina (BZ) actúa sobre los receptores, se produce un incremento en la capacidad receptiva del propio GABA-receptor.

Los receptores GABAB tienen baja afinidad, son presinápticos y están ligados a la adenilatociclasa. Su función parece estar centrada en la regulación de la liberación de otros neurotransmisores distintos al GABA, desde la neurona presináptica por excitabilidad del GABAB y actuando a través de la intervención del Ca++.

Teniendo en cuenta los receptores y la regulación metabólica del GABA, las posibilidades de modificación de la actividad GABAérgica son muy numerosas.

Muchos agonistas del receptor GABAA son anticonvulsivantes, antidepresivos e incluso analgésicos, como por ejemplo el muscimol, un alcaloide de la Amanita muscaria, y el ácido isonipocótico. La bicuculina y la picrotoxina son también enérgicos antagonistas; estas sustancias son alcaloides naturales que bloquean los canales de Cl- abiertos por los receptores GABAA, luego ambos son potentes convulsivantes y antagonizan la inhibición GABA en todo el SN.

La b-alanina y el ácido diaminobutírico bloquean la captación de GABA, lo que lógicamente conduce a concentraciones más elevadas de neurotransmisores inhibitorios. El bloqueo de la GABA-T produce un aumento del contenido de GABA que potencia los procesos inhibitorios de la actividad nerviosa, lo que está asociado a la conducta reposada, relajada y presomniaca, por lo que se ha utilizado preventivamente para bloquear las posibles crisis de hiperactividad de tipo epileptógeno, y es uno de los caminos farmacológicos más empleados a nivel terapéutico, en los que el g-vinil-GABA, el valproato sódico y la GABA-culina son los más clásicos representantes.

En ultima instancia, el bloqueo o la inhibición de la glutamato descarboxilasa como ocurre con la tiosemicarbácida y semicarbácida, ofrece una consecuencia opuesta a la antagonista GABA-T, puesto que impiden sus síntesis y reducen la concentración de GABA de una manera importante favoreciendo las situaciones de activación y de convulsión.

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Autor: Profesor G. Gómez-Jarabo
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