Hay una amplia variedad de enfermedades médicas que se presentan o pueden presentarse con síntomas y signos psicóticos.

De hecho, se diagnostica trastorno psicótico debido a enfermedad médica, delirium o demencia cuando existen pruebas en la exploración física, pruebas de laboratorio, o bien en la historia personal del sujeto que indican que las ideas delirantes y/o las alucinaciones son consecuencia directa de una enfermedad médica de fondo, como por ejemplo cuando existe un tumor cerebral.

Otro diagnóstico que se debe diferenciar es el trastorno psicótico inducido por sustancias, el delirium inducido por sustancias y la demencia persistente inducida por sustancias, que se distinguen de la esquizofrenia por el hecho de que es una sustancia la que es causa etiológica de las ideas delirantes o de las alucinaciones. Muchos de los trastornos relacionados con sustancias, como por ejemplo un consumo continuado de anfetaminas o de cocaína pueden producir los síntomas positivos, a saber, ideas delirantes y/o alucinaciones.

Lo ideal en estos casos es que el clínico puede tener un periodo prolongado de observación al paciente en abstinencia. Pero en estos casos, el clínico también puede ayudarse de otros datos, como son por ejemplo, la comprobación de si los síntomas psicóticos se atenúan cuando el consumo se interrumpe, la gravedad de los síntomas psicóticos que produce cada sustancia, así, por ejemplo, las anfetaminas pueden causar alucinaciones, pero no síntomas negativos manifiestos,…

Un diagnóstico difícil de diferenciar de la esquizofrenia es el trastorno del ánimo con síntomas psicóticos, debido a las alteraciones que se producen del ánimo. Si los síntomas psicóticos se producen sólo durante los periodos de alteración de los estados de ánimo, se deberá diagnosticar trastorno del ánimo con síntomas psicóticos. En la esquizofrenia, los síntomas afectivos tienen una duración breve en relación con la duración total de la alteración.

Se puede diagnosticar trastorno depresivo no especificado o trastorno bipolar no especificado cuando existen síntomas afectivos que cumplen los criterios de un episodio de alteración anímica superpuesto a la esquizofrenia. La esquizofrenia con tintes catatónicos es difícil de distinguir de un trastorno de ánimo con síntomas catatónicos.

La esquizofrenia debe distinguirse del trastorno esquizofreniforme, por definición; ya que en la esquizofrenia los síntomas deben estar durante, al menos, 6 meses, mientras que en el trastorno esquizofreniforme la duración de tales síntomas es de, al menos, 1 mes, pero de menos de 6 meses. Ocurre, además de que en el trastorno esquizofreniforme no se exige un deterioro de la actividad.

En el trastorno psicótico breve, ocurre algo similar que en el trastorno esquizofreniforme, ya que los síntomas de ideas delirantes, alucinaciones, lenguaje desorganizado,…debe durar por lo menos 1 día, pero menos de 1 mes. La diferencia entre esquizofrenia y trastorno delirante se basa en la naturaleza de las ideas delirantes, ya que en el segundo dichas ideas no son extrañas y hay una ausencia de otros síntomas característicos de la esquizofrenia (por ejemplo, alucinaciones o comportamiento desorganizado, entre otros).

Suelen existir dificultades, sobre todo en las primeras etapas del curso del trastorno, pudiendo establecerse el diagnóstico de trastorno psicótico no especificado, si no hay información suficiente para discernir entre esquizofrenia y otro trastorno psicótico.

Aunque tengan síntomas o signos en común, como por ejemplo, alteraciones del lenguaje, de la afectividad,…; los trastornos generalizados del desarrollo y la esquizofrenia pueden distinguirse en otros muchos marcadores. Así, por ejemplo, los trastornos generalizados del desarrollo se detectan durante la niñez normalmente a los 3 años), mientras que en la esquizofrenia, es raro un inicio tan temprano. Ocurre también, que en los trastornos generalizados del desarrollo hay una ausencia de ideas delirantes y alucinaciones. En algunas ocasiones, la esquizofrenia se presenta en sujetos con un trastorno generalizado del desarrollo, pero sólo se le puede dar diagnóstico (en estos casos) de esquizofrenia si ha habido ideas delirantes o alucinaciones importantes durante al menos 1 mes.

La esquizofrenia que tiene su inicio en la infancia debe saber distinguirse de los cuadros infantiles que combinan el lenguaje desorganizado y el comportamiento desorganizado.

Por último, la esquizofrenia comparte algunas características y puede ir precedida de los trastornos esquizotípico, esquizoide o paranoide de la personalidad.