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2.1.3. Inmunodeficiencias - N4: Patologías - psicobiologia net patologías, síndromes y alteraciones
2.1.3. Inmunodeficiencias
2. Trastornos relacionados con los nucleótidos >> 2.1. Alteraciones del metabolismo de las purinas >> 2.1.3. Inmunodeficiencias
La deficiencia en adenosina desaminasa (ADA, enzima del catabolismo de los nucleótidos de purina que tiene como sustratos la adenosina y la d-adenosina) se asocia con una inmunodeficiencia que afecta a las células T y B, y la deficiencia en purina nucleósido fosforilasa (PNP, enzima, también, de la degradación de las purinas) se asocia con fallos en la inmunidad de las células T. Ambas deficiencias se heredan de manera autosómica recesiva; sus genes están localizados en los cromosomas 20 (ADA) y 14 (PNP).
La disfunción inmunitaria de las deficiencias en ADA y PNP se debe a la acumulación de desoxinucleósidos y a su conversión en desoxinucleótidos.
Adenosina desaminasa.
La deficiencia en ADA afecta a los linfocitos y produce la inmunodeficiencia combinada grave (“severe combined inmunodeficiency disease”, SCID) que afecta al desarrollo correcto de linfocitos T y B. Los pacientes con deficiencia en ADA carecen de un sistema inmune eficaz y no pueden sobrevivir a menos que se mantengan en un ambiente estéril (“niños burbuja”). Las deficiencias en ADA aparecen pronto, después del nacimiento, y se asocian con vómitos, diarreas, candidiasis generalizada, SCID y muerte temprana si no hay tratamiento.
En el SCID aparecen alteraciones neurológicas en algunos enfermos e infecciones recurrentes desde las primeras semanas de vida, estas alteraciones llevan indefectiblemente a la muerte a menos que los pacientes reciban un transplante de médula ósea o, cuando menos, transfusiones de eritrocitos como fuentes de ADA.
La deficiencia en ADA es rara (frecuencia < 1/105) y es responsable de la tercera parte de los casos de SCID no ligados al sexo. Se ha asociado con mutaciones en el cromosoma 20. Se han detectado ocho variantes de ADA en pacientes con SCID con deleciones y mutaciones puntuales que afectan a la estructura del centro activo provocando importantes disminuciones o la pérdida total de la actividad ADA.
En ausencia de ADA activa, la d-adenosina se acumula y se fosforila generando altos niveles de dATP (50-100 veces por encima de lo normal). Los niveles son especialmente altos en linfocitos, que tienen importantes cantidades de enzimas de las vías de recuperación, incluyendo las nucleósido quinasas. El dATP actúa como efector negativo de la ribonucleótido reductasa (RR) e inhibe la síntesis de otros dNTPs bloqueando así la síntesis de ADN y, por tanto, la proliferación celular; a nivel de sistema inmune esto es muy importante porque la respuesta inmune requiere de la proliferación de linfocitos (aunque las bases para la toxicidad en linfocitos B son menos claras).
En la deficiencia en ADA, los niveles de adenosina y d-adenosina se elevan en el plasma y la d-adenosina también aparece en orina. En eritrocitos, aumenta el dATP y la S-adenosilhomocisteína hidrolasa es inactivada por la d-adenosina, hecho que puede bloquear las reacciones de metilación mediada por S-adenosilmetionina de las bases de DNA y RNA. También se ha sugerido que niveles elevados de adenosina son tóxicos para las células en virtud de su capacidad para aumentar la concentración intracelular de AMPc. En células T maduras no proliferativas, la acumulación de dATP puede provocar roturas en el ADN activándose la poli(ADP-ribosa) sintetasa y disminuyendo el NAD+.
En resumen, altas concentraciones de adenosina pueden ser tóxicas para las células de mamíferos, por lo que la ADA tiene un papel importante al reducir la concentración intracelular de adenosina que tiene un efecto inmunosupresor sobre las células proliferativas inmunocompetentes.
El tratamiento de la deficiencia en ADA ha sido el reemplazamiento de la enzima mediante transfusiones de células sanguíneas irradiadas o la administración de ADA bovina conjugada con polietilenglicol (PEG). La SCID producida por defectos en ADA no responde a la inyección intravenosa de ADA porque el hígado elimina esta enzima de la circulación en pocos minutos, sin embargo, la ADA asociada a PEG permanece en sangre de una a dos semanas permitiendo la recuperación del sistema inmune. La actividad de la ADA se reduce un 40% en presencia del PEG; este hecho junto a la carestía e inconvenientes del tratamiento hacen que este defecto genético sea uno de los objetivos de la terapia génica.
Purina nucleósido fosforilasa.
La deficiencia en PNP afecta a los linfocitos T, pero no a los B y, por tanto, produce un síndrome de inmunodeficiencia menos grave que el SCID ya que la función de las células B es generalmente normal.
En este caso no hay sobreproducción de nucleótidos de purina, sin embargo, hay una marcada disminución de la formación de ácido úrico con el correspondiente aumento de los sustratos de la PNP: guanosina, d-guanosina, inosina y d-inosina. Parece que el dGTP es el nucleótido que más se acumula en las células rojas de pacientes con deficiencia en PNP y así se ha sugerido que el dGTP, que actúa como inhibidor de la RR, es el agente tóxico para el desarrollo normal de las células T al afectar a la replicación del ADN.
En la deficiencia en PNP aparecen hipouricemia e hipouricosuria con excreción en la orina de los sustratos de la enzima, cuyos niveles también aumentan en plasma.
La terapia de reemplazamiento no ha sido útil en esta deficiencia y la principal arma terapéutica podría ser la conjugación de la enzima purificada con PEG.
2. Trastornos relacionados con los nucleótidos >> 2.1. Alteraciones del metabolismo de las purinas >> 2.1.3. Inmunodeficiencias 2.1.3. Inmunodeficiencias
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