En la familia de los medicamentos o fármacos antidepresivos se incluyen todos aquellos productos químicos que han acreditado poseer la capacidad de reducir total o parcialmente el estado depresivo en un amplio grupo de enfermos depresivos, efecto obtenido la mayor parte de las veces en el plazo de tres a cinco semanas. En las denominadas happy pills (píldoras de la felicidad) en Estados Unidos no se agrupan los productos antidepresivos sino los tranquilizantes menores tipo benzodiazepinas, moléculas desprovistas de acción antidepresiva, capaces incluso de ejercer cierta acción depresógena a partir de la edad de 40 años. Lo más lamentable es que estas sustancias se vienen utilizando algunas veces en el tratamiento de la depresión, lo que implica cuando menos una lamentable pérdida de tiempo o un impulso hacia la encronización del cuadro depresivo. Otra especificación previa necesaria es que la mayor parte de los productos antidepresivos se emplea también en otras indicaciones. Baten el récord en este sentido los productos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, utilizados en el tratamiento de estas afecciones: ansiedad/pánico, fobias, síndrome obsesivo, síndrome de estrés postraumático, patología psicosomática, grupo de adicciones sociales y químicas (otro antidepresivo, el bupropion, es muy utilizado en el abandono del tabaco), personalidad límite, déficit de atención por hiperactividad y dolor crónico.

Ante el advenimiento de un amplio lote de medicamentos antidepresivos, se ha venido imponiendo como tarea primordial, con objeto de facilitar su conceptuación y ordenación, la de distribuirlos en grupos. Se ha renunciado a la clasificación a tenor de la estructura química, ya que análogas sustancias ejercen acciones muy diversas y hasta contrapuestas, y en cambio sustancias de lo más dispar pueden coincidir en sus efectos.

Las distintas clasificaciones que han logrado algún predicamento se basan en los siguientes criterios: la ordenación cronológica; el mecanismo de acción farmacodinámico; el efecto neuroquímico, y el efecto sedativo o estimulante. Adelantemos que la clasificación vigente más importante es la que se atiene al efecto neuroquímico.

Con arreglo a la cronología de la aparición del fármaco se distinguen los de la primera generación, que son los antidepresivos antiguos, los de la segunda generación o intermedios y los de la tercera generación, los más recientes. Se trata de una división convencional que sirvió anteriormente para evitar caer en el caos. He aquí la serie de productos incluidos en cada uno de los tres grupos generacionales:

• Antidepresivos de la primera generación: la mayor parte de ellos son los antidepresivos tricíclicos, como la imipramina, desipramina, ciomipramina, amitriptilina y nortriptilina.
• Antidepresivos de la segunda generación: un grupo muy heterogéneo por su estructura química, en la que se incluyen entre otros la maprotilina, la mianserina y la viloxacina.
• Antidepresivos de la tercera generación: este grupo comprende sobre todo los inhibidores de la recaptación de la serotonina (trazodone, nefazodone, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina y citaloprán), más otros agregados también en fechas relativamente recientes como la venlafaxina, la reboxetina y la mirtazapina.

La clasificación basada en el mecanismo de acción del fármaco ha quedado un tanto eclipsada por la que toma como referencia el efecto neuroquímico. Sin embargo, el conocimiento de los distintos mecanismos de acción resulta indispensable para entender cómo se produce la modificación neuroquímica.

El mecanismo de acción representa la vía por la que el fármaco opera para obtener el efecto neuroquímico propio, traducido casi siempre en la activación de un sistema neurotransmisor o de varios. Pues bien, la activación de un sistema neurotransmisor puede obtenerse por alguna de estas vías: el aumento de la síntesis o la liberación del neurotransmisor; la prolongación del contacto de la sustancia neurotransmisora con el receptor postsináptico mediante la inhibición de su recaptación; el aumento de la sensibilidad de los receptores postsinápicos; el aumento de la densidad o número de los receptores postsinápticos; la inhibición de la desintegración del neurotransmisor. Los tres mecanismos sustantivos de los que se valen preferentemente la mayor parte de los psicofármacos antidepresivos son los que modifican la sustancia neurotransmisora, mientras que la acción sobre los receptores postsinápticos ocupa casi siempre un lugar secundario.

Con arreglo al mecanismo operativo quedan los psicofármacos distribuidos en estos tres grupos:

• Aumento de la síntesis o de la liberación del neurotransmisor, lo cual puede deberse realmente al incremento de la síntesis a instancia del aumento de la sustancia precursora o del bloqueo o desensibilización del receptor presináptico o receptor inhibidor, llamado así porque inhibe la liberación de la sustancia neurotransmisora a partir de haber alcanzado una cierta concentración en la sinapsis. También se le denomina autorreceptor porque, afincado en el cuerpo de la neurona presináptica y en sus dendritas, ejerce una acción autorreguladora sobre la liberación del neurotransmisor, y receptor somatodendrítico, por razón de su localización (cuerpo de las neuronas y sus prolongaciones dendríticas). La mianserina se distingue por facilitar el incremento de la tasa cerebral de noradrenalina mediante el bloqueo del receptor presináptico y entre los más modernos, la mirtazapina sobresale en este sentido por desarrollar una acción bloqueante sobre los autorreceptores o receptores presinápticos de la noradrenalina y la serotonina provocando el incremento de la liberación de ambos neurotransmisores. Se trata, por tanto, en ambos casos de una acción inhibidora que se traduce en un aumento de la liberación de la sustancia neurotransmisora (Figura 2).

Figura 2:  La función de los receptores presinápticos es inhibir la liberación del neurotransmisor en la sinapsis cuando ha alcanzado una concentración suficiente. El bloqueo de este dispositivo autorreceptor constituye el mecanismo de acción de algunos fármacos antidepresivos, que así consiguen incrementar la liberación del neurotransmisor.

• La prolongación del contacto de la sustancia neurotransmisora con el receptor postsináptico a causa de la inhibición de su recaptación por parte de la neurona presináptica. Los denominados inhibidores de la recaptación del neurotransmisor son la agrupación de antidepresivos más amplia y eficaz, según veremos después (Figura 3).

Figura 3:  Con la letra A representamos la acción de la sustancia neurotransmisora sobre el receptor postsináptico. La B se refiere a la recaptación del neurotransmisor por la neurona presináptica. con lo que se da fin a su acción sobre el receptor postsináptico. La C indica que la recaptación del neurotransmisor se ha bloqueado con lo que se facilita la prolongación de su contacto con el receptor postsináptico mecanismo de acción propio de los antidepresivos denominados inhibidores de la recaptación de noradrenalina o de serotonina.

• La inhibición de la destarucción de neurotransmisor, por lo general a causa de inhibir la actividad de la enzima denominada monoaminooxidasa, que interviene con un papel primordial en la desintegración de los principales neurotransmisores. Se incluyen aquí las sustancias conocidas como IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa)

La utilización de los IMAO se ha mantenido muy restringida porque su efecto clínico es inconstante y difícil de controlar y además porque su administración encierra ciertos riesgos, que únicamente pueden soslayarse evitando su asociación con algunos productos de extenso consumo (queso, habas, vinos, café) y con diversos fármacos antidepresivos. Si no se respeta esta incompatibilidad puede aparecer el "efecto queso", en forma de una crisis aguda de hipertensión arterial con riesgo de muerte, provocada por la acumulación de tiramina. Entre la administración de un IMAO y un antidepresivo de otra familia debe interponerse un intervalo por lo general de dos semanas para evitar que se produzcan interacciones peligrosas entre ambos.

Los nuevos fármacos IMAO actúan sólo sobre una fracción de la enzima MAO, por lo que se hallan libres del riesgo de provocar una crisis hipertensora. Pero la eficacia ha descendido en ellos casi en la misma medida que su seguridad resulta elevada. Los neurotransmisores sobre los que actúan los antidepresivos son la noradrenalina o norepinefrina (NA), la dopamina (DA, precursora de la noradrenalina), la serotonina o 5-hidroxitriptamina (5HT) y la acetilcolina (ACH). Recordemos que la hiperactividad colinérgica se asocia con la depresión endógena y que la administración de agonistas (estimulantes) colinérgicos implica la aparición de sintomatología depresiva. Sobre la acetilcolina ejercen una acción antagónica importante varios antidepresivos clásicos, los denominados antidepresivos tricíclicos, mediante el bloqueo de los receptores postsinápticos colinérgicos muscarínicos. Esta acción representa a la vez un factor terapéutico, que permite a estos productos lograr efectos especialmente eficaces frente a las depresiones más rebeldes, y una desventaja, al ser una fuente de efectos secundarios indeseables (boca seca, visión borrosa, estreñimiento, retención de orina).

Los antidepresivos más utilizados son los que actúan a través de la inhibición de la recaptación de un neurotransmisor, con lo que consiguen prolongar la actuación de este sobre el receptor postsináptico. Por ello, la clasificación que se atiene al efecto neuroquímico se centra en los medicamentos que actúan a través de la inhibición de la recaptación (tabla 6).


Tabla 6:  Clasificación de los antidepresivos según el efecto neuroquímico. (Selectivos = acción exclusiva. Preferenciales = acción repartida.)

Por tanto, según nos muestra la Tabla 6, con arreglo al efecto sobre los neurotransmisores se distribuyen los antidepresivos en siete grupos. Precisemos que el antidepresivo atípico por antonomasia, la mirtazapina, un derivado de la mianserina, que ya apuntaba las mismas acciones, es un agonista noradrenérgico y serotoninérgico, cuya acción se verifica sobre ambos sistemas mediante la inhibición de los autorreceptores respectivos, y como al mismo tiempo produce el bloqueo de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y 5-HT3 se agrega aquí la ventaja de evitar los efectos adversos originados por la estimulación de estos receptores: inquietud, irritabilidad, ansiedad, náuseas y disfunción sexual. Debido a su efecto antihistamínico, a causa del bloqueo de los receptores histamínicos H1 o H2, la mirtazapina produce sedación y favorece la instauración del sueño y alguna vez aumento de peso, efecto compartido con otros antidepresivos como el doxepín, la maprotilina y la amitriptilina. De los efectos secundarios indeseables producidos por la estimulación de los receptores 5-HT2 también se libran el trazodone y el nefazodone por ejercer una acción bloqueante sobre estos receptores. Una característica especial del bupropion, a causa de su acción estimulante sobre el sistema dopaminérgico, es acompañarse de una disminución de la tasa plasmática de prolactina.

Con arreglo al efecto propio sedante/estimulante del antidepresivo producido en todos los individuos sean o no enfermos depresivos, se obtiene la escala siguiente:

• Sedantes intensos: amitriptilina, trimipramina, doxepín, mianserina, mirtazapina.
• Sedantes ligeros: maprotilina, clomipramina, fluvoxamina, paroxetina, citaloprán.
• Neutros: imipramina.
• Estimulantes ligeros: fluoxetina, sertralina.
• Estimulantes intensos: nortriptilina, desipramina, amineptino, bupropion, venlafaxina.

Para la selección del medicamento antidepresivo adecuado para cada enfermo se considera como factor primordial el efecto neuroquímico, puesto que con la administración medicamentosa se trata aquí de corregir el desequilibrio neuroquímico del enfermo, o sea neutralizar la causa última de la enfermedad depresiva. A esta causa última se le llamaba en la Medicina clásica factor patogénico. Por ello, debe catalogarse el tratamiento farmacológico de los enfermos antidepresivos como un tratamiento patogénico y no como un tratamiento etiológico o causal ni tampoco como un tratamiento sintomático. El medicamento actúa como el cable salvador que permite extraer al enfermo depresivo del abismo en que, se halla confinado. Naturalmente, esta acción neuroquímica básica debe complementarse desde el primer momento con una intervención psicosocial, en la que se abordan, dentro de lo posible, los agentes causales fundamentales de la depresión.

La selección de la medicación adecuada para cada enfermo depresivo exige anticipar un juicio sobre la predicción de la respuesta antidepresiva. Para efectuar esta predicción es inexcusable el conocimiento suficientemente amplio y profundo del enfermo, sistematizado en los elementos siguientes: el diagnóstico de la clase de enfermedad depresiva en consonancia con la identidad de sus causas fundamentales; el subtipo neuroquímico, a cuya problemática hemos dedicado un capítulo; el subtipo dimensional distinguido a través de la aplicación del CET-DE; la forma clínica; el estado somático; la edad; la experiencia terapéutica habida en otros posibles episodios anteriores personales y/o familiares.

Sobre la premisa dada por el conjunto de estos datos, la identidad del medicamento adecuado para el enfermo dependerá de estas características suyas: el efecto neuroquímico y el mecanismo de acción, datos que integran su perfil farmacodinámico; el efecto propio sedativo/estimulante; la absorción, distribución y eliminación, o sea las características de su perfil farmacoquinético; y los efectos secundarios. Sobre la ponderación conjunta y equilibrada de los mencionados datos del enfermo y las características citadas de los medicamentos, se hará la reflexión predictiva que culminará en la selección del fármaco antidepresivo considerado idóneo en cada caso.

Con relación a la farmacoquinesia, es preciso especificar que la administración habitual de los medicamentos antidepresivos se realiza por vía oral y su absorción se distribuye entre el estómago y el intestino. Una vez incorporada la sustancia al torrente circulatorio sólo llega al cerebro con capacidad de actuar la fracción del fármaco libre. La otra fracción, ligada a las proteínas plasmáticas, es incapaz de atravesar la barrera hematoencefálica. En los sujetos débiles y en los ancianos, al disponer de un nivel bajo de proteínas en el plasma para fijar una parte del fármaco absorbido, la fracción plasmática activa alcanza mayor nivel, por lo que suele ser suficiente para estas personas el empleo de la mitad o la tercera parte de la dosis habitual del medicamento.

Puesto que con mucha frecuencia se ha de abandonar la monoterapia (terapia por un fármaco) para asociar el antidepresivo seleccionado a otro producto antidepresivo o a un fármaco de familia distinta es conveniente llamar la atención sobre la interacción medicamentosa de tipo farmacoquinético. La mayor parte de los fármacos antidepresivos son potentes inhibidores de alguna de las enzimas del hígado que componen el citocromo P450 (CYP), con lo que vuelven más intensa la acción de aquellos productos metabolizados por la isoenzima inhibida. Por el contrario, otras sustancias como la carbamazepina, producto muy utilizado como timorregulador, inducen la síntesis de enzimas hepáticas, con lo que facilitan la metabolización de algunos medicamentos y en consecuencia disminuyen sus efectos. Conviene estar alerta ante este tipo de interacciones para no dejarnos sorprender por la aparición de unos efectos demasiado fuertes en unos casos y excesivamente ligeros en otros. Puesto que los agonistas serotoninérgicos incrementan la concentración plasmática de los demás fármacos antidepresivos, hay que manejar dosis más ligeras de estos últimos en los tratamientos asociados.

Se ha dado un paso de gigante en la reducción de los efectos secundarios nocivos producidos por las sustancias antidepresivas. Los antidepresivos más antiguos, a causa de su potenciación anticolinérgica, se acompañaban de efectos adversos importantes. La aparición de estos efectos en los tratamientos con los antidepresivos hoy más utilizados, se ha vuelto mucho menos frecuente y de escaso riesgo. A título excepcional, el síndrome serotoninérgico, aunque raro, puede tomar una evolución insidiosa y mortal.

El síndrome serotoninérgico puede complicar el tratamiento con cualquier sustancia de actividad proserotoninérgica y guarda una cierta similitud con el síndrome neuroléptico maligno. Se compone de alteraciones cognitivas (desorientación, confusión, agitación), vegetativas (fiebre, sudoración, diarrea) y neuromusculares (temblores, mioclonias, rigidez, y ataxia o incoordinación). Los cuadros más graves de este tipo son los determinados por la asociación de una sal de litio y un antidepresivo tricíclico o un inhibidor de la recaptación de la serotonina con un IMAO clásico, asociación hoy proscrita precisamente por tal motivo.

Ante un cuadro de hiperserotoninergia se impone la suspensión inmediata del producto serotoninérgico, medida que suele ser suficiente para determinar la rápida desaparición de la sintomatología. En las formas graves del síndrome serotoninérgico es preciso ocuparse además de la deshidratación, la defensa contra la hipertermia y la sedación, y en casos excepcionales echar mano de productos antagonistas específicos de los receptores serotoninérgicos como la ciproheptadina y la metisergida.

Los inhibidores de la recaptación de la serotonina pueden producir también efectos secundarios sobre la esfera sexual. Este trastorno puede ser aliviado o suprimido recurriendo a la disminución de la dosis o a la administración de alguno de estos productos: yohimbina, ciproheptadina, amantadina, buspirona, bupropion.

Los antidepresivos actuales no ejercen una toxicidad sobre los elementos sanguíneos. De esta afirmación taxativa y rotunda se exceptúa la nomifensina, que puede provocar anemia hemolítica, y la mianserina, responsable de algún cuadro de agranulocitosis.

El síndrome de supresión de los antidepresivos, recogido con frecuencia en la literatura en castellano con el anglicismo síndrome de «discontinuación», se manifiesta por síntomas psíquicos, sobre todo ansiedad, irritabilidad, inquietud, y somáticos, sobre todo vértigos, cefaleas, vómitos e insomnio o somnolencia. Aparece entre uno y tres días después de la supresión del medicamento y no se mantiene más allá de dos semanas. Se debe al déficit de serotonina. Es más intenso y frecuente con los medicamentos de vida media breve, como la paroxetina, la fluvoxamina y la venlafaxina, que con los de vida media larga, como la fluoxetina y la sertralina. Pueden evitarse estos síntomas casi siempre mediante una suspensión escalonada. Una buena pauta es reducir la dosis en una cuarta parte cada tres meses. El cuadro desaparece en 24 horas con la administración de algún producto similar o la reanudación del mismo.

En los antidepresivos tricíclicos el síndrome de retirada se atribuye a la reacción de sobreactividad colinérgica y suele manifestarse por síntomas digestivos (náuseas, vómitos, diarrea) y psíquicos (ansiedad, inquietud, hipomanía). Con la brusca suspensión de la clomipramina, cabe la presentación de ambos cuadros (el de la hiposerotoninergia y el de la hipercolinergia).

Hay aproximadamente un 15 por ciento de estados depresivos denominados depresiones refractarias o farmacorresistentes a causa de no ofrecer una respuesta positiva a la administración de una dosis suficiente de la medicación antidepresiva seleccionada. Contra las depresiones refractarias se dispone de estos recursos terapéuticos:

1. La asociación de dos productos antidepresivos o más, con vistas a lograr un refuerzo complementario o sinérgico (el efecto global es superior a la sumación de sus efectos individuales).
2. La combinación de la medicación antidepresiva con otras sustancias: un producto psicoestimulante (metilfenidato, dextroanfetamina); el carbonato de litio, sobre todo en las depresiones bipolares; un neuroléptico sedativo (clorpromazina o levomepromazina, haloperidol, etc.) en las depresiones paranoides; una benzodiazepina de vida larga, en las depresiones neuróticas; una sustancia de acción proserotoninérgica como la buspirona (aumento de sensibilidad de los receptores postsinápticos) o el pindolol (bloqueo del autorreceptor presináptico).
3. La agregación de alguna sustancia hormonal: la hormona femenina tipo estrógeno o el principio tiroideo triiodotironina.
4. La potenciación de un mayor despliegue de la psicoterapia o de la intervención psicosocial, o la agregación de la terapia de luz o la supresión del sueño.
5. La suspensión de parte de la medicación asociada o de toda ella (sobre todo las benzodiazepinas de vida larga o media) así como el abandono de todo tipo de drogas con inclusión del alcohol y el tabaco, ya que, además de reforzar el estado depresivo, actúan sobre el hígado como inductores enzimáticos acelerando la eliminación de los medicamentos antidepresivos.

La evaluación de la respuesta antidepresiva es una tarea que sólo puede ejercerse con suficiente finura mediante el empleo de una prueba psicométrica tipo escala. La más empleada en el mundo es la conocida como escala de Hamilton. Para la evaluación del estado depresivo con la referencia del modelo tetradimensional, disponemos de la Escala Tetradimensional para la Depresión (ETD). En trabajos realizados con esta prueba hemos podido comprobar cómo subsistían con mucha frecuencia estados depresivos residuales que pasaban inadvertidos a la observación clínica común.