El VIH tiene una tendencia a invadir areas subcorticales del SNC. Kure (Kure et al, 1990) demostró que la mayor concentración de gp41 estaba en el globo pálido, tálamo, cuerpo estriado y núcleo dentado. Así mismo se ha encontrado una pérdida de neuronas y sinapsis y simplificación de dendritas en áreas del neocortex, especialmente el lóbulo frontal. Este tropismo por áreas frontales-subcorticales podría explicar el patrón de déficit en la atención y memoria, dificultad para ejecutar tareas mentales complejas y un enlentecimiento en los procesos de información mental que se observan en individuos con el VIH.
La relación entre los hallazgos neuropatológicos y la demencia debida al VIH no son tan claros como en otras demencias. La presencia de células gigantes multinucleadas son sensitivas pero no específicas para el diagnóstico de la dicha demencia. Esto significa que también pueden estar en el SNC de pacientes que no tienen demencia debida al VIH. Por el contrario el diagnóstico de encefalitis por el VIH parece ser sensitivo y específico. Si usamos la carga viral en el SNC como marcador diagnóstico se puede diagnosticar con certeza el 90% de los pacientes con demencia debida al VIH (Wiley et al., 1991).
Otro mecanismo de daño neuronal parece ser consecuencia de neurotoxinas liberadas por los macrófagos activados o infectados dentro del SNC o fuera del mismo pero que pueden cruzar la barrera hematoencefálica (Power et al., 1993). Las citocinas liberadas por el VIH tienen un rol fundamental en este proceso de daño cerebral. Altos niveles de citocinas como la interleucina-1-beta, interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral alfa están presentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con SIDA. La interleucina-1-beta y el factor tumoral alfa producen astrocitosis, y este último aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y produce daño a oligodendrocitos in vitro. Lipton (Lipton et al., 1995) ha sugerido que una activación de los canales de calcio juega un papel fundamental en el daño celular en la infección por el VIH. Las toxinas sintetizadas por los macrófagos estimularían los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), lo que llevaría a una entrada excesiva de calcio a la célula con su consiguiente destrucción. Este proceso liberaría glutamato, el cual volvería a activar al receptor NMDA y así el ciclo continuaría produciendo un daño neuronal irreversible.