Generalmente el diagnóstico diferencial consiste en establecer si el sujeto padece una demencia en lugar de un delirium, si tiene sólo un delirium o bien si éste se sobreañade a una demencia preexistente. Distinguir entre delirium y demencia puede ser extremadamente difícil ya que ambos frecuentemente comparten características clínicas similares como desorientación, alteración de la memoria, el pensamiento y el juicio.

Aunque el deterioro de la memoria puede ser debido tanto al delirium como a la demencia, ésta última, sin embargo, aparece típicamente en individuos relativamente alertas con poca o ninguna alteración de la conciencia. El mejor criterio para diferenciar ambos trastornos es el inicio y el curso temporal de los deterioros cognoscitivos. En concreto, en el delirium el inicio de los síntomas es mucho más rápido y brusco, desarrollándose en el curso de varias horas o varios días, mientras que el inicio temporal de los síntomas en la demencia es menos agudo, es decir, crónicamente progresivo y el ciclo de sueño-vigilia parece menos deteriorado.

En cuanto al curso temporal de la sintomatología se observan mayores fluctuaciones a lo largo del día en el caso del delirium no siendo así en el caso de la demencia, que presenta una mayor estabilidad de los síntomas. No obstante, aunque es preciso hacer el diagnóstico diferencial con la demencia cuando se investiga el delirium, frecuentemente ambas condiciones clínicas pueden coexistir. De hecho, las personas que padecen una demencia tienen un riesgo aumentado de desarrollar delirium de tal manera que para determinar la preexistencia de una demencia cuando hay síntomas de delirium es extremadamente útil la información aportada por los familiares del paciente, los cuidadores del enfermo o los datos de la historia.

A pesar de sus muchas características clínicas, es relativamente fácil su diagnóstico, siempre y cuando se elabore una historia clínica completa que incluya:

1. Un examen mental y pruebas funcionales, memoria, concentración, razonamiento, apraxia motora y constructivas.
2. Historia farmacológica y la correlación de los medicamentos que esté tomando con la conducta anormal.
3. Exploración física, con un examen neurológico.
4. Pruebas de laboratorio, biometría hemática completa, química sanguínea, electrolitos, albúmina, pruebas de función hepática, gases en sangre, examen general de orina, electrocardiograma, placas de rayos X.
5. Pruebas de laboratorio basados en técnicas de neuroimagen, electroencefalograma, tomografía computarizada, punción lumbar.
6. Pruebas complementarias, tiamina, niveles de folatos, pruebas tiroideas.

La etiología del delirium va a determinar su diagnóstico específico.

Se denomina delirium debido a una enfermedad médica, si el delirium aparece debido a los efectos fisiológicos de una enfermedad orgánica concreta. Si el delirium se debe a los efectos fisiológicos directos de abuso de una sustancia, el diagnóstico se realizará según se presente asociado bien a una intoxicación por la sustancia, estableciendo así delirium por intoxicación por sustancias, o bien como consecuencia de su abstinencia, determinando el diagnóstico de delirium por abstinencia de sustancias. Así mismo, si el consumo de medicamentos o la exposición a tóxicos son los responsables de la aparición del delirium, se diagnosticará como delirium inducido por sustancias. Es muy frecuente que la aparición del trastorno sea debido a diversas enfermedades y procesos físicos como infarto, procesos neurológicos como ictus, encefalitis, tumores; alteraciones metabólicas de cualquier tipo; cáncer de páncreas; neumonía o cualquier enfermedad que cause fiebre; estreñimiento o golpe de calor, entre otras; así como también como consecuencia de ciertos factores relacionados con los fármacos entre los cabe destacar los numerosos errores en la autoadministración; polifarmacia (ingestión simultánea de una serie de fármacos diferentes); abuso de fármacos que se adquieren sin receta; efectos adversos de los fármacos prescritos y dosificación farmacológica inadecuada para el paciente. Concretamente, los individuos lo suficientemente enfermos como para ser hospitalizados tienen muchas probabilidades de estar en tratamiento con fármacos que también pueden provocar delirium.

Existen casos de delirium que pueden ser debidos a varias etiologías, como por ejemplo debido a una sustancia y a una enfermedad médica, el diagnóstico en este caso se establecerá como delirium debido a múltiples etiologías. Si por el contrario, no es posible establecer una etiología específica, se diagnosticará delirium no especificado.

El delirium puede venir acompañado de alucinaciones vívidas, ideas delirantes, alteraciones del lenguaje y agitación, síntomas que pueden ser fácilmente confundidos con los que generalmente se presentan en otros trastornos. En concreto, el delirium debe distinguirse del trastorno psicótico breve, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme y de otros trastornos psicóticos así como de los trastornos del estado de ánimo con síntomas psicóticos. En el caso del delirium los síntomas psicóticos suelen ser fragmentarios y no sistematizados. Así mismo, el delirium puede presentar cambios en el estado de ánimo y ansiedad que hacen necesario su distinción de los trastornos del estado de ánimo y de los trastornos de ansiedad. Finalmente, el delirium también puede estar asociado a temor, ansiedad y ciertos síntomas disociativos, despersonalización que deben ser distinguidos del trastorno por estrés agudo. En general, los síntomas psicóticos y disociativos, así como las alteraciones del estado de ánimo y la ansiedad presentes en el delirium, se caracterizan por ser fluctuantes y afectar principalmente a la capacidad para mantener y dirigir la atención, mostrando, además, ciertas alteraciones en el EEG. Un dato diferenciador del delirium y estos trastornos es la presencia de un deterioro de la memoria y la desorientación así como la existencia de una enfermedad médica subyacente, una intoxicación por una abstinencia de sustancias, o bien el consumo de un medicamento.

Existen sujetos que pueden no presentar todos los síntomas del delirium. En estos casos, las presentaciones subsindrómicas requieren una cuidadosa evaluación, puesto que pueden ser el preludio de un delirium completo o bien pueden indicar la existencia de una enfermedad médica subyacente, aún no diagnosticada. Tales cuadros deben ser codificados como trastorno cognoscitivo no especificado.