Biología y Salud

Tratado multidisciplinar sobre la actividad cerebral, los procesos mentales superiores y nuestro comportamiento

La vitamina D es fundamental para la absorción del calcio y del fósforo. Se forma en la piel con la acción de los rayos ultravioleta en cantidad suficiente para cubrir las necesidades diarias. Si tomamos el sol de vez en cuando, no tendremos necesidad de buscarla en la dieta.

 

En países no soleados o en bebés a los que no se les expone nunca al sol, el déficit de vitamina D puede producir descalcificación de los huesos (osteoporosis), caries dentales graves o incluso raquitismo.

Actúa junto con la hormona paratoridea y la calcitonina en la absorción de calcio y fósforo.

 

Fotobiogénesis y vías metabólicas para la producción de vitamina D y el metabolismo de la misma
Figura 15: Fotobiogénesis y vías metabólicas para la producción de vitamina D y el metabolismo de la misma. Tomado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica.

 

Tradicionalmente, se asignó a la vitamina D una participación pasiva en el metabolismo del calcio y se creía que su presencia a concentraciones adecuadas permitía la absorción eficaz de calcio en la dieta, así como la expresión completa de las acciones de la hormona paratiroidea. Hoy se sabe que la vitamina D tiene una función mucho más activa en la homeostasis del calcio. Aun cuando se denomina \"vitamina\" D, es una hormona que, junto con la hormona paratiroidea, es un importante regulador de las cifras plasmáticas de Ca2+. Las características que siguen de la vitamina D son congruentes con su naturaleza hormonal: se sintetiza en la piel, y bajo circunstancias ideales quizá no se requiere en la dieta; se transporta en la sangre hacia sitios distantes en el organismo, donde se activa por medio de una enzima estrechamente regulada; su forma activa se une a receptores específicos en tejidos blanco, lo que da lugar finalmente un incremento de la concentración de Ca2+ plasmático. Además, hoy se sabe que los receptores para la forma activada de la vitamina D se expresan en muchas células del organismo, entre ellas las células hematopoyéticas, linfocitos, células epidérmicas, islotes pancreáticos, músculos y neuronas; esos receptores median efectos no relacionados con la homeostasis del Ca2+.

Vitamina D es el nombre que se aplicó a dos sustancias liposolubles relacionadas, colecalciferol y ergocalciferol, que muestran en común la capacidad para prevenir raquitismo o curarlo. Antes del descubrimiento de la vitamina D, un alto porcentaje de niños que vivían en zonas templadas urbanas presentaban raquitismo. Algunos investigadores creyeron que la enfermedad e debía a falta de aire fresco y de luz solar; otros afirmaron que la enfermedad dependía de un factor en la dieta. Mellanby (1919) y Huldschinsky (1919) mostraron que ambas ideas eran correctas; la adición a aceite de hígado de bacalao a la dieta o la exposición a la luz solar prevenía la enfermedad o la curaba. En 1924, se encontró que la radiación ultravioleta de raciones de alimentos para animales era igual de eficaz para curar el raquitismo que la radiación del animal mismo (Hess y Weinstock, 1924; Steenbock y Black, 1924). Estas observaciones condujeron a la elucidación de las estructuras del colecalciferol y el ergocalciferol, y a la postre al descubrimiento de que esos compuestos requieren procesamiento adicional en el organismo para hacerse activos. El descubrimiento de la activación metabólica es atribuible de manera primaria a estudios efectuados en los laboratorios de DeLuca en Estados Unidos, y de Kodicek en Inglaterra (Kodicek, 1974; DeLuca y Schnoes, 1976).

 

Equilibrios entre la forma alfa y beta de la vitamina D
Figura 16: Equilibrios entre la forma alfa y beta de la vitamina D. Tomado de E. Herrera. Bioquímica.

 

La radiación ultravioleta de varios esteroles de origen animal y vegetal da por resultado su conversión a compuestos con actividad de vitamina D. El desdoblamiento del enlace entre los carbonos C 9 y C 10 es la alteración esencial producida por el proceso fotoquímico, pero no todos los esteroles que sufren este desdoblamiento poseen actividad contra el raquitismo. La principal provitamina que se encuentra en los tejidos de animales es el 7-deshidrocolesterol, que se sintetiza en la piel. La exposición de la piel a la luz solar convierte el 7-deshidrocolesterol en colecalciferol (vitamina D3).

Holick y colaboradores han encontrado un intermediario en la reacción de fotólisis: la previtamina D3, un isómero 6,7-cis que se acumula en la piel después de exposición a radiación ultravioleta (Holick, 1981). Este isómero se convierte con lentitud de manera espontánea en vitamina D3 y puede proporcionar una fuente sostenida de D3 durante algún tiempo después.

El ergosterol, que se encuentra en plantas, es la provitamina para la vitamina D2 (ergocalciferol). El ergosterol y la vitamina D2 difieren del 7-deshidrocolesterol y de la vitamina D3, respectivamente, sólo porque cada uno posee un doble enlace entre C 22 y C 23, y un grupo metil en C 24. La vitamina D2 es el constitutivo activo en diversas preparaciones comerciales de vitaminas, así como en pan y leche radiados. Más tarde se mostró que el material denominado históricamente vitamina D1 era una mezcla de sustancias contra el raquitismo. En algunas especies, las potencias de la vitamina D2 y D3 contra el raquitismo difieren mucho entre sí. En seres humanos no hay una diferencia práctica entre ambas, y en la exposición que sigue se usará vitamina D como el término colectivo para los dos vitámeros.

La vitamina D, tanto proveniente de la dieta como sintetizada de manera intrínseca, requiere activación para hacerse biológicamente activa. El metabolito activo primario de la vitamina es el calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D), el producto de dos hidroxilaciones sucesivas de la vitamina D.

El paso inicial en la activación de la vitamina D ocurre en el hígado, y el producto es el 25-hidroxicolecalciferol (25-OHD, o calcifediol). El sistema de enzimas hepáticas que se encarga de la 25-hidroxilación de la vitamina D se relaciona con las fracciones microsómica y mitocondrial de homogeneizados, y requiere la forma reducida del fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH), y oxígeno molecular.

Después de la producción en hígado, el 25-hidroxicolecalciferol entra en la circulación, donde es transportado por la globulina de unión a vitamina D. La activación final hacia calcitriol ocurre de modo primario en los riñones, pero también tiene lugar en la placenta y las deciduas (Weisman y col., 1979), así como en macrófagos (Reichel y col., 1989). Los riñones constituyen la fuente predominante de calcitriol en la circulación. El sistema de enzimas que se encarga de la 1-hidroxilación del 25-hidroxicolecalciferol se relaciona con mitocondrias en los túbulos proximales. Es una oxidasa con función mixta, y requiere oxígeno molecular y NADPH como cofactores. La citocromo P450, una flavoproteína, así como la ferredoxina, son componentes del complejo de enzimas.

La 1a-hidroxilasa está sujeta a controles reguladores, que originan cambios de la secreción de calcitriol apropiada para la homeostasis óptima del calcio. La actividad enzimática aumenta cuando hay deficiencia de vitamina D, calcio y fosfato en la dieta; se estimula por medio de la hormona paratiroidea, y quizá también por la prolactina y los estrógenos. Al contrario, su actividad queda suprimida cuando ocurre una ingestión alta de calcio, fosfato y vitamina D. La regulación es tanto crónica (lo cual sugiere cambios de la síntesis de proteínas enzima), como aguda. En el caso de la hormona paratiroidea, un incremento rápido de la producción de calcitriol está mediado por AMPc, al parecer mediante una estimulación indirecta de una fosfoproteinfosfatasa que actúa sobre el componente de ferredoxina de la hidroxilasa (Siegel y col., 1986). Hay pruebas de que la hipocalcemia puede activar de modo directo a la hidroxilasa, además de afectarla indirectamente al desencadenar secreción de hormona paratiroidea. La hipofosfatemia aumenta mucho la actividad de hidroxilasa (Haussler y McCain, 1977; Fraser, 1980; Rosen y Cheney, 1983). El calcitriol ejerce control mediante retroalimentación negativa de la enzima, que refleja una acción directa sobre los riñones, así como inhibición de la producción de hormona paratiroidea. Se desconoce la naturaleza de los mecanismos reguladores de los estrógenos y la prolactina sobre la 1a-hidroxilasa.

La vitamina D se caracteriza mejor como un regulador positivo de la homeostasis del Ca2+. La vitamina afecta el metabolismo del fosfato de una manera paralela a la del Ca2+. Aun cuando se considera que la regulación de la homeostasis del Ca2+ es su función primaria, hay cada vez más pruebas que indican que la vitamina D posee importancia en varios otros procesos.

Los mecanismos por los cuales la vitamina D actúa para conservar concentraciones plasmáticas normales de Ca2+ y fosfato constan de: facilitación de su absorción por el intestino delgado, interacción con la hormona paratiroidea para aumentar su movilización desde los huesos, y decremento de su excreción por los riñones. Ha sido difícil validar una participación directa de la vitamina en la mineralización ósea; más bien, la opinión que predomina es que ocurre formación de hueso normal cuando las concentraciones plasmáticas de Ca2+ y fosfato son adecuadas. Sin embargo, ahora está claro que la vitamina D muestra acciones tanto directas como indirectas sobre las células que intervienen en el remodelamiento óseo.

El mecanismo de acción del calcitriol semeja el de las hormonas esteroides y tiroideas. El calcitriol se une a receptores citosólicos dentro de células blanco, y el complejo receptor-hormona interactúa con el ADN, ya sea para aumentar o para inhibir la transcripción de genes. El análisis estructural del receptor de calcitriol indica que pertenece a la misma familia de supergenes que lo receptores de hormonas esteroides y tiroideas (Evans, 1988; Pike, 1992). El calcitriol también parece ejercer efectos que ocurren con tanta rapidez que se interpretan como fenómenos demasiado veloces, como para explicarse por acciones genómicas (Barsony y Marx, 1988).

 

Estructuras de 7-deshidrocolesterol, ergosterol, colecalciferol y ergocalciferol
Figura 17: Estructuras de 7-deshidrocolesterol, ergosterol, colecalciferol y ergocalciferol. Tomado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica.

 

Patologías relacionadas con la vitamina D

La vitamina D se obtiene mediante la acción de los rayos ultravioleta sobre la piel, si tomamos el sol, es suficiente fuente, no obstante la podemos encontrar en hígado de pescado, mantequilla, leche, yema de huevo.

Su carencia produce raquitismo, osteoporosis y osteomalacia, con descalcificación del hueso, que se deforma aun permaneciendo con la misma masa. Falta de crecimiento en los niños y deformidades del esqueleto, en el adulto se puede producir durante el embarazo y la lactancia, con síntomas de lumbalgia, espasmo y debilidad muscular, deformaciones de la columna vertebral y la pelvis.

Hace más de 50 años se demostró un defecto de la absorción de Ca2+ en ratas con deficiencia de vitamina D. La terapéutica de esos animales con la hormona activada origina, en el transcurso de dos a cuatro horas, incremento del movimiento de Ca2+ desde la superficie mucosa hacia la serosa del intestino. Quedan por aclarar los mecanismos que fundamentan este aspecto. Un fenómeno relativamente temprano es la introducción de una familia de proteínas pequeñas de unión a Ca2+ (CaBP, o calbindina). Algunos investigadores proponen que la CaBP actúa para facilitar el paso del Ca2+ por el borde en cepillo, y su difusión hacia la membrana basolateral de células de la mucosa; otros afirman que la acumulación de CaBP se correlaciona poco con el transporte de Ca2+ (Nemere y Norman, 1986 y 1988). En su lugar, se propone que el calcitriol aumenta la captación endocitótica de Ca2+ desde la luz intestinal hacia vesículas dentro del borde en cepillo de las células de la mucosa. Esas vesículas se fusionan con lisosomas, que liberan Ca2+ hacia la membrana basolateral para extrusión (Cancela y cols., 1988). No se ha definido los mecanismos por los cuales el calcitriol podría favorecer ese transporte mediado por vesículas. Aún cuando el tiempo para que empiecen las acciones en animales con deficiencia de vitamina D sugiere la participación de mecanismos genómicos, el calcitriol también causa una estimulación rápida (en el transcurso de minutos), mediada por receptor, del transporte de Ca2+ en animales repletos de cifras normales de vitamina D (Cancela y col., 1988).

Si bien los animales con deficiencia de vitamina D muestran déficit obvios de mineral óseo, hay pocas pruebas de que la vitamina D favorezca de modo directo la mineralización; así, se cree que el depósito normal de mineral se sostiene mediante conservación de concentraciones plasmáticas óptimas de Ca2+ y fosfato, favoreciéndose así su absorción intestinal (Stern, 1980). De hecho, los niños con raquitismo resistente a vitamina D, tipo II, se han tratado con buenos resultados mediante administraciones de Ca2+ y fosfato por vía intravenosa lenta. En contraste, la vitamina D a dosis fisiológicas favorece la movilización de Ca2+ desde los huesos, y las dosis grandes causan recambio óseo excesivo. Aunque en animales con paratiroidectomía es posible disminuir la resorción ósea inducida por calcitriol, la reacción se restituye cuando se corrige la hiperfosfatemia (Stern, 1980). De este modo, tanto la hormona paratiroidea como el calcitriol actúan de manera independiente para aumentar la resorción ósea.

Se han definido parcialmente los mecanismos por los cuales el calcitriol aumenta el recambio óseo, y comprenden interacción de múltiples factores (Haussler, 1986; Reichel y col., 1989). El calcitriol no parece influir de manera directa sobre los osteoclastos maduros mismos, y estos últimos no contienen receptores de calcitriol. En su lugar, el calcitriol favorece el reclutamiento de células precursoras de osteoclastos hacia sitios de resorción, así como el desarrollo de funciones diferenciadas que caracterizan a los osteoclastos maduros (Mimura y col., 1994). La osteopetrosis es una enfermedad caracterizada por resorción ósea deficiente, en la cual hay alteraciones profundas de la capacidad de respuesta de los osteoclastos al calcitriol y otros agentes que producen resorción del hueso. Las células que se encargan de la formación del hueso (osteoblastos) contienen receptores de calcitriol, y este último hace que elaboren varias proteínas, entre ellas osteocalcina, una proteína dependiente de vitamina K que contiene residuos de ácido g-carboxiglutámico, e interleucina 1, una linfocina que favorece la resorción ósea (Spear y col., 1988).

Los efectos de la vitamina D sobre el procesamiento renal del Ca2+ y fosfato tienen importancia dudosa. La vitamina D aumenta la retención de Ca2+ independientemente del fosfato, y quizá incrementa la resorción de cada uno en los túbulos proximales.

Las acciones del calcitriol se extienden más allá de la homeostasia del calcio. Los receptores del calcitriol están distribuidos ampliamente en todo el organismo (Pike, 1992). El calcitriol influye sobre la maduración de células mononucleares y la diferenciación de las mismas, así como sobre la producción de citocinas. Amento (1987) ha revisado sus efectos sobre el sistema inmunitario. Uno de los enfoques de la investigación actual es la aplicación terapéutica potencial de la capacidad del calcitriol para inhibir la proliferación, e inducir la diferenciación de células malignas (Haussler, 1986). La posibilidad de disociar la acción hipercalcémica del calcitriol, de sus acciones sobre la diferenciación celular ha estimulado la búsqueda de análogos que podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. El calcitriol inhibe la proliferación de la epidermis y favorece la diferenciación de la misma, lo cual establece una base para valorarlo como una terapéutica potencial en la psoriasis vulgar (Holick, 1993; Kragballe, 1992).

Boland (1986) ha revisado el vínculo entre vitamina D y la función del músculo estriado, y Luine y colaboradores (1987) han analizado los posibles efectos de la vitamina D en el cerebro.

La deficiencia de vitamina D se origina por absorción inadecuada de Ca2+ y fosfato. El decremento subsecuente del Ca2+ plasmático estimula la secreción de hormona paratiroidea, que actúa para restituir el Ca2+ plasmático a expensas del hueso; las concentraciones plasmáticas de fosfato permanecen por debajo de lo normal debido a la acción fosfatúrica de la hormona paratiroidea circulante aumentada. En niños, un resultado es la falta de mineralización del hueso y la matriz de cartílago recién formados, lo cual suscita el defecto del crecimiento conocido como raquitismo. Como consecuencia de calcificación inadecuada, los huesos de individuos con raquitismo son blandos, y la tensión propia de la carga de peso da lugar a las deformidades características.

En adultos, la deficiencia de vitamina D origina osteomalacia, que se caracteriza por acumulación generalizada de matriz ósea submineralizada. La osteomalacia grave puede relacionarse con dolor óseo e hipersensibilidad extremos. Es característico que haya debilidad muscular, en particular de los músculos proximales grandes. No se entiende por completo su base, pero puede reflejar hipofosfatemia y acción inadecuada de la vitamina D sobre los músculos. La deformidad macroscópica de los huesos sólo aparece en etapas avanzadas de la enfermedad. Las concentraciones circulantes de 25-hidroxicolecalciferol por debajo de 8 ng/ml son altamente predictivas de osteomalacia.

La vitamina D por lo general se administra por vía oral, y la absorción intestinal es adecuada en la mayor parte de las circunstancias. Las vitaminas tanto D2 como D3 se absorben a partir del intestino delgado, aunque la vitamina D3 puede absorberse con mayor eficacia. La porción exacta del intestino que es más eficaz en la absorción de vitamina D refleja el vehículo en el cual está disuelta la vitamina. La mayor parte de la vitamina aparece primero dentro de quilomicrones en la linfa.

Absorción y metabolismo de la vitamina D

La bilis es esencial en la absorción adecuada de vitamina D; el ácido desoxicólico es el principal constitutivo de la bilis a este respecto. Así, la disfunción hepática o biliar altera mucho la absorción de vitamina D.

La vitamina D absorbida circula en la sangre en relación con proteína de unión a vitamina D, una a-globulina específica. La vitamina desaparece del plasma con una vida media de 19 a 25 h, pero se almacena en depósitos de grasa en periodos prolongados.

Como se mencionó, el hígado es el sitio de conversión de vitamina D en 25-hidroxicolecalciferol muestra mayor afinidad por la proteína que el compuesto original. El derivado 25-hidroxi posee vida media biológica de 19 días y constituye la principal forma circulante de vitamina D. Las concentraciones normales de estado estable de 25-hidroxicolecalciferol en seres humanos son de 15 a 50 ng/ml, aunque las cifras menores de 20 ng/ml pueden relacionarse con incremento de la hormona paratiroidea circulante y mayor recambio óseo. Se estima que la vida media plasmática del calcitriol es de 3 a 5 días en seres humanos, y 40% de una dosis administrada se excreta en el transcurso de 10 días (Mawer y col., 1976). El calcitriol se hidroxila a 1,24,25-(OH)3D3 mediante una hidroxilasa renal inducida por el calcitriol y suprimida por los factores que estimulan a la 25-OHD3-1a-hidroxilasa. Esta enzima también hidroxila el 25-hidroxicolecalciferol para formar 24,25-(OH)2D3. Ambos compuestos 24-hidroxilados son menos eficaces que el calcitriol, y probablemente constituyen metabolitos destinados a excreción. También ocurre oxidación de la cadena lateral de calcitriol.

La vía de excreción primaria de la vitamina D es la bilis; únicamente un porcentaje pequeño de una dosis administrada se encuentra en la orina. La vitamina D y sus metabolitos sufren recirculación enterohepática extensa.

Se ha demostrado una interacción importante entre vitamina D y fenilhidantoína o fenobarbital. Se han informado raquitismo y osteomalacia en quienes reciben terapéutica anticonvulsiva prolongada. Con mayor frecuencia, los fármacos inducen un estado de osteoporosis con recambio alto, a consecuencia de la disminución de la absorción intestinal de Ca2+ (Weinstein y col., 1984). Las concentraciones plasmáticas de 25-hidroxicolecalciferol están disminuidas en quienes reciben esos fármacos, y se ha propuesto que la fenilhidantoína y el fenobarbital aceleran el metabolismo de la vitamina D hacia productos inactivos (Hahn y col., 1972). Con todo, las cifras plasmáticas de calcitriol permanecen normales en sujetos que reciben tratamiento anticonvulsivo (Jubiz y col., 1977). Los fármacos también aceleran el metabolismo hepático de la vitamina K y reducen la síntesis de proteínas dependientes de la vitamina K, como osteocalcina.

El Committe on Nutrition de la American Academy of Pediatrics (Committe on Nutrition, 1963) ha compilado un resumen exhaustivo y crítico de los requerimientos profilácticos de vitamina D. Han transcurrido muchos años desde que, en 1919, Mellanby demostrara la eficacia del aceite de hígado de bacalao en la prevención de raquitismo, enfermedad que se ha convertido en una rareza clínica. Aunque la luz solar proporciona profilaxia adecuada en el cinturón ecuatorial, en climas templados, la radiación solar cutánea insuficiente durante el invierno puede exigir complementos de vitamina D en la dieta.

Anteriormente, la ración recomendada de vitamina D sólo podía alcanzarse al agregar complementos de vitamina D por vía oral a una dieta normal. Desde el advenimiento de la adición de la vitamina a los alimentos (en especial leche, productos lácteos, cereales y dulces), los individuos de todas las edades reciben cantidades variables e incluso excesivas de vitamina D, sin una adición especial a la dieta. De este modo, los requerimientos de complementos varían no sólo con la edad, el embarazo y la lactancia, sino también con la calidad de la dieta. Es posible que sobrevenga toxicidad grave por ingestión excesiva de vitamina D, e incluso apenas 1.800 U USP al día en lactantes pueden inhibir el crecimiento. Por ende, cualquier recomendación para complementos de vitamina D sólo debe efectuarse después de escrutinio cuidadoso de la dieta.

En lactantes tanto prematuros como normales, un total de 400 U/día de vitamina D asegura la profilaxia completa contra el raquitismo y el crecimiento óptimo, independientemente de cómo se obtenga. Esta cantidad quizá también baste durante la adolescencia y más allá. Hay algunas pruebas de que los requerimientos de vitamina D aumentan durante el embarazo y la lactancia, aunque en esas circunstancias también basta una ingestión diaria de 400 U.

La unidad USP es idéntica a la unidad internacional (IU), y es equivalente a la actividad biológica específica de 0.025 mg de vitamina D3 (esto es, 1 mg es igual a 40 000 U).

Los procedimientos de biovaloración que se utilizaba e el pasado dependían del alivio del estado de raquitismo, y todavía se usan para propósitos experimentales.

 

Alimentos ricos en vitamina D. Cantidad recomendada por día: 5-10 ng.
Tabla 6: Alimentos ricos en vitamina D. Cantidad recomendada por día: 5-10 ng. Cantidades expresadas en ng/100 gr. Tomado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica.

 

Comentarios   

0 # las vitaminascesar zapata 27-06-2010 18:43
esto..o estas indicasiones..m e an ayudado mucho mucho ..me da gusto esta pagina ..web..mui bien felicito a todos .. :P
Responder | Reportar al moderador
0 # RE: 8.2.2. Vitamina D: calciferolTaO 02-02-2012 00:49
Muchas gracias, por la difícil tarea de ilustrarnos un poco más en el arte de vivir...

Salud !!!
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Autor: Profesor G. Gómez-Jarabo
Director de biopsicologia.net

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