Colaboración de:

Dr. D. Francisco Alonso-Fernández

Catedrático Emérito de Psiquiatría y Psicología Médica,
         Universidad Complutense de Madrid.
Profesor Honorario de la Universidad Autónoma de Madrid
   Académico de la Real Academia Nacional de Medicina
   Colaborador de la Cátedra Fundación Cultural Forum
       Filatélico de "Psicobiología y Discapacidad".
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La depresión no posee en ninguno de sus aspectos el carácter de una entidad homogénea. La diversidad de sus causas básicas es el fundamento para considerarla como una agrupación de enfermedades, según hemos reiterado en páginas anteriores. Las causas inmediatas o patogénicas, o sea los mecanismos a través de los cuales las causas básicas determinan el estado depresivo, radican en el plano neuroquímico. Estos factores neuroquímicos distan también de atenerse a una fórmula única. Sobre esta base distinguimos varios subtipos neuroquímicos, como veremos a continuación.

El denominador común de todos los subtipos neuroquímicos radica en la hiponoradrenergia (funcionamiento insuficiente del sistema noradrenérgico). Puede darse hoy por confirmado que cualquier agente estimulante del sistema cerebral noradrenérgico, a través de cualquiera de sus puntos clave (aumento de síntesis de la noradrenalina, inhibición de su degradación, incremento de la sensibilidad o de la densidad de los receptores noradrenérgicos postsinápticos, prolongación del contacto de la noradrenalina con estos receptores), desarrolla una acción antidepresiva, y que toda sustancia inhibidora de la función noradrenérgica hace descender el tono vital y puede producir una depresión por sí misma o con el concurso del desequilibrio de otros sistemas monoaminérgicos, toda vez que el conjunto de estos sistemas funciona a tenor de una interacción recíproca.

La distinción de distintos subgrupos neuroquímicos de depresivos es una tarea que toma una doble base: una base directa, constituida por el estado de los marcadores biológicos y los índices monoaminérgicos y por la modalidad de los psicofármacos antidepresivos más eficaces, y una base indirecta, a tenor de la sintomatología, toda vez que existe cierta correspondencia entre el perfil neuroquímico y la forma psicopatológica. La tipificación de la depresión en el orden neuroquímico es, por tanto, en realidad una tipificación analítica-sintomatológica-psicofarmacológica.

Según nuestra hipótesis de trabajo mantenida en la investigación y en la clínica, por cierto con muy buenos resultados esta última al permitirnos efectuar una selección muy afinada del fármaco más eficaz en cada caso, pueden distinguirse los seis subtipos neuroquímicos de los que yo mismo me he ocupado con amplitud en otros libros y que aquí presentaré en un resumen tan apretado como sistemático.

La depresión hipercolinérgica, definida, como indica su denominación, por la hiperactividad cerebral del sistema colinérgico, constituye la representación genuina de la típica depresión endógena en el plano neuroquímico. De aquí se infieren sus rasgos clínicos: cuadro tetradimensional intenso, con positividad en los marcadores biológicos de depresión más específicos: el acortamiento de la latencia del sueño paradójico, ya descrito al tratar de los trastornos del sueño, y el resultado no supresor en el test de la dexametasona o test Dexa, test que consiste en administrar una pequeña dosis de dexametasona por vía oral para comprobar si suprime o no la elevación de la tasa plasmática de cortisol, y la respuesta selectiva favorable a la terapia con los clásicos fármacos antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos, los únicos dotados de acción anticolinérgica.

La depresión hiponoradrenérgica, definida por la actividad insuficiente del sistema noradrenérgico en el cerebro, se distingue de los demás subtipos porque la hiponoradrenergia no se acompaña aquí de otra anomalía neuroquílnica ostensible. Queda incluido en este lugar un amplio sector de las depresiones situativas. Sus manifestaciones en la clínica se extienden por una gama de cuadros diversos. Su índice biológico propio es el descenso en la orina y en el liquor cefalorraquídeo de la tasa del 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol (MHPG), sustancia producida por la desintegración de la noradrenalina, o sea que es un catabolito suyo, y un descenso plasmático del dihidroxi-feniletilglicol, producto precursor del anterior. Ambas alteraciones no acompañadas por datos anómalos de los catabolitos de otros neurotransmisores. En el plano terapéutico se distingue la depresión hiponoradrenérgica por una espectacular mejoría transitoria con las anfetaminas y una favorable respuesta a los estimulantes noradrenérgicos: la imipramina, la desipramina y la maprotilina entre los productos clásicos, y la mirtazapina, la venlafaxina y la reboxetina entre los recientes.

La depresión hipodopaminérgica, cuya anomalía neuroquímica definidora consiste en una actividad insuficiente del sistema dopaminérgico. Este subgrupo neuroquímico se halla condicionado sobre todo por las causas inmersas en la patología médica, a cuya cabeza se encuentra la enfermedad de Parkinson, como el modelo más demostrativo de hipodopaminergia. El déficit de la transmisión dopaminérgica toma en el Parkinson una extensión doble: afecta a la vez a las vías nigroestriadas, responsables de la sintomatología neurológica, ya la vía mesolímbica, en cuyo lugar se genera la depresión. Se expresa con preferencia por una sintomatología anérgica, de intensidad muy variable, entre el grado ligero y el bloqueo psicomotor. Sus indicadores biológicos más válidos son la hiperprolactinemia y la tasa baja de ácido homovanílico (HVA), el principal catabolito de la dopamina, en el liquor cefalorraquídeo. Es conveniente recordar aquí que existe una correlación positiva entre el nivel humoral de HVA y la actividad psicomotora. La depresión hipodopaminérgica suele mejorar con la administración de un agonista dopaminérgico, tal como la bromocriptina, y sobre todo con los antidepresivos que poseen una cierta acción estimuladora sobre el sistema dopaminérgico, como el bupropion, la nomifensina y el amineptino.

La depresión hiperdopaminérgica, cuyo desequilibrio básico integrado por la concomitancia del exceso de dopamina y la hiponoradrenergia, se debe a la disminución de la enzima dopamínbetahidroxilasa, la enzima responsable de la transformación de la dopamina en noradrenalina. Un dato anómalo en los trastornos bipolares acentuados es el incremento de la densidad de los receptores D2 para la dopamina. Su típica manifestación clínica es la depresión paranoide intensa, a la que se agregan otros cuadros del género de la denominada depresión psicótica. Los marcadores biológicos más específicos suyos son la asociación de una elevada tasa del ácido homovanílico (HVA) en el liquor cefalorraquídeo y una deficiente tasa del 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol (MHPG) en la orina y en el liquor. Los cuadros hiperdopaminérgicos exigen una terapia mixta, integrada por la combinación de un fármaco antidepresivo pronoradrenérgico con un neuroléptico, cuya administración persigue el propósito de reducir directamente la hiperdopaminergia.

Vayamos ahora con las depresiones vinculadas a los desequilibrios de la serotonina. Entre la depresión hiposerotoninérgica y la hiperserotoninérgica se producen varios cruces sintomatológicos, a causa de que los receptores 5-HT2 que son los receptores de la serotonina subtipo II (la serotonina o hidroxitriptamina se señala con las siglas 5-HT), se apartan del influjo sedativo habitual ejercido por la serotonina en el sistema nervioso, al producir un incremento de la ansiedad, la inquietud psicomotora y la impulsividad, por lo que síntomas de esta clase pueden deberse a la hiposerotoninergia o a la actividad exagerada de los receptores 5-HT2, y análogamente ocurriría con los síntomas inversos (hipoactividad con somnolencia), que podrían estar generados por la hiperserotoninergia global o por el déficit funcional de los receptores 5-HT2.

Hay que permanecer abiertos a la adición de otras observaciones de este estilo, dado el continuo descubrimiento de nuevos receptores serotoninérgicos. La propia sustancia de la serotonina es en sí un tanto problemática, sobre todo en sus relaciones con la depresión, porque si bien ha ganado un merecido crédito como agente antidepresivo, su estructura química es muy semejante a la de la melatonina, que es una hormona de preferente acción depresógena aunque su tasa se halla disminuida en un amplio sector de enfermos depresivos.

La depresión hiposerotoninérgica, cuyo déficit funcional del sistema serotonina puede ser atribuido al elevado nivel de cortisol, originado por el estrés. Sus síntomas se desvían bastante del cuadro depresivo común, en forma de hiperactividad con descontrol: elevada impulsividad, ansiedad, comportamientos de agresividad y actos suicidas, sintomatología originada por el fallo de la acción sedativa ejercida habitualmente por el sistema serotoninérgico sobre la alta actividad corticocerebral. Puede acompañarse de una regulación funcional de los receptores 5-HT2 dominada por la tendencia al incremento. La tasa de triptófano, producto precursor de la serotonina, en el plasma y la del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), el principal catabolito de la serotonina, en el liquor cefalorraquídeo y la orina, se mantienen por debajo del límite normal en este subgrupo de depresivos. La prolactina en el plasma puede hallarse baja al faltar la acción estimulante ejercida por la serotonina sobre su secreción. Su peculiaridad terapéutica más importante es la respuesta favorable a los fármacos agonistas de la serotonina, cuya representación más genuina son los inhibidores de la recaptación de serotonina ?que a causa de esta acción prolongan el contacto de la serotonina con el receptor? distribuidos en tres series: los selectivos (no actúan sobre otros neurotransmisores) y globales (actúan sobre todos los receptores de la serotonina) como la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina, la sertralina y el citaloprán; los selectivos que no activan el funcionamiento de los receptores 5-HT2 como el trazodone y la nefazodona, que son los más indicados en estos enfermos, y los no selectivos, caracterizados por acompañar la acción proserotoninérgica con una exaltación noradrenérgica, como la venlafaxina y la mirtazapina. Últimamente se ha detectado que los tratamientos farmacológicos contra la hipercolesterolemia (nivel alto de colesterol inducen con cierta frecuencia la presentación de un estado depresivo, en cuya sintomatología son ostensibles la falta de control de los impulsos y las tendencias suicidas, lo cual no ocurre en cambio con el tratamiento higiénico-alimentario del mismo trastorno. Uno de los mecanismos explicativos propuestos para entender la relación causal entre un nivel bajo de colesterol y la aparición de un estado depresivo, es que la reducción del colesterol genera un descenso del número de los receptores de serotonina en el sistema nervioso.

La depresión hiperserotoninérgica muestra una gran afinidad para expresarse por el cuadro de la depresión estacional, cuyo núcleo sintomático está formado por la hipersomnia y la hiperfagia. Los indicadores biológicos suyos más fiables son el exceso de las tasas de triptófano, serotonina y ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). En cuanto a los fármacos más eficaces, es curioso que los que ofrecen los mejores resultados sean los activadores noradrenérgicos y los inhibidores selectivos y globales de la recaptación de serotonina (de la serie de la fluoxetina), mientras que los declarados como antiserotoninérgicos, como la mianserina, y los que actúan regulando este sistema al estar dotados por una doble acción contrapuesta, por una parte inhibir la recaptación de la serotonina y por otra disminuir la sensibilidad de los receptores postsinápticos, como la amitriptilina y la nortriptilina, suelen incluso empeorar el cuadro clínico, sobre todo la inactividad y la hipersomnia.