Biología y Salud

Tratado multidisciplinar sobre la actividad cerebral, los procesos mentales superiores y nuestro comportamiento

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Modelo bidireccional y triestratificado

Autor: Profesor G. Gómez-Jarabo
Director de biopsicologia.net

Logo del ministerio de ciencia Este proyecto ha sido subvencionado parcialmente por el Ministerio de Ciencia y Tecnología, Programa de Fomento de la Investigación Técnica del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica.
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El colesterol (ver Ruta 17) es un compuesto alicíclico con la siguiente estructura:

1.  Un núcleo de ciclopentanoperhidrofenantreno con sus cuatro anillos fusionados.

2.  Un grupo hidroxilo en la posición C-3.

3.  Un centro insaturado entre los átomos de carbono 5 y 6.

4.  Una cadena hidrocarbonada ramificada de 8 carbonos unida al anillo D en la posición 17.

5.  Un grupo metilo (denominado C-19) unido a la posición 10, y otro grupo metilo (designado como C-18), unido a la posición 13.

Se trata de un lípido muy poco soluble en agua, pero sin embargo extremadamente soluble en sangre (la concentración de colesterol en el plasma de individuos sanos es normalmente de 150-200 mg/dl, lo cual constituye el doble de la concentración de glucosa sanguínea normal). Esto es explicable debido a la presencia de unas proteínas llamadas lipoproteínas plasmáticas (principalmente LDL y VLDL) que poseen la capacidad de fijar y por tanto solubilizar grandes cantidades de colesterol.

Estructura del colesterol (colest-5-en-3 b-ol)
Figura 25: Estructura del colesterol (colest-5-en-3 b-ol). Tomado de Devlin, T. M. "Bioquímica".

Otro lugar donde el colesterol es también abundante es la bilis, donde la concentración normal es de 390 mg/100 ml. Al contrario que en la sangre, la bilis no contiene cantidades apreciables de ninguna de las lipoproteínas, consiguiéndose la solubilización en parte por las propiedades detergentes de los fosfolípidos presentes en la misma bilis y que provienen del hígado. Las sales biliares (derivados del colesterol) también ayudan a mantener el colesterol en solución.

El colesterol puede provenir de la dieta o puede ser sintetizado por prácticamente todas las células del organismo a partir de acetil-CoA fundamentalmente en hígado, corteza renal, piel, intestino y aorta, aunque puede darse en cualquier tejido. Posee una serie de funciones que lo hacen indispensable.

En primer lugar, como ya se ha dicho, se trata de uno de los componentes principales de virtualmente todas las superficies celulares y de las membranas intracelulares. Es especialmente abundante en las estructuras mielinizadas del cerebro y del sistema nervioso central, aunque apenas se encuentra en la membrana interna de la mitocondria.

Un segundo papel del colesterol es el de ser el precursor inmediato de los ácidos biliares, cuya síntesis tiene lugar en el hígado; actúan facilitando la absorción de los triacilgliceroles y vitaminas liposolubles de la dieta. La estructura anular del colesterol impide su metabolización a CO2 y agua en el hombre, por lo que su ruta de excreción se realiza a través del hígado y vesícula biliar a través del intestino en forma de ácidos biliares.

Otra importante función del colesterol es la de ser el precursor de diversas hormonas esteroides. Los corticosteroides metabólicamente potentes de la corteza adrenal son derivados del colesterol; entre los más importantes se encuentran la desoxicorticosterona, corticosterona, cortisol y cortisona. El mineralocorticoide aldosterona se obtiene del colesterol en la zona glomerulosa del córtex de la glándula adrenal. El colesterol es también precursor de las hormonas esteroides femeninas, los estrógenos en el ovario (como el estradiol) y de los esteroides masculinos en los testículos (como la testosterona).

También hay presencia del esqueleto carbonado del colesterol en esteroles de origen vegetal como el ergosterol, que es un precursor de la vitamina D.

La biosíntesis del colesterol de novo puede tener lugar en todas las células del organismo, en un proceso que se lleva a cabo de forma escalonada y que ocurre en su totalidad en el exterior de las mitocondrias, con participación de fracciones microsómicas y soluble del plasma. Esta capacidad de síntesis es mayor en estructuras como el hígado, el intestino, corteza suprarrenal y tejidos reproductores como los ovarios testículos o placenta, debido a que la biosíntesis del colesterol requiere de una fuente de átomos de carbono y un considerable poder reductor para generar los numerosos enlaces carbono-hidrógeno y carbono-carbono. Todos los átomos de carbono del colesterol provienen del acetato. Aunque esta síntesis tiene lugar en el exterior de la mitocondria, requiere acetil-CoA como sustrato, la cual se encuentra en el interior de la misma y de la que sale empleando los mismos mecanismos que para los ácidos grasos.

La síntesis global del colesterol puede quedar dividida en tres etapas o fases fundamentales:

6.  Formación de mevalonato a partir de acetil-CoA.

7.  Transformación de mevalonato en escualeno.

8.  Transformación del escualeno en colesterol.

Formación de mevalonato a partir de acetil-CoA.

El primer compuesto exclusivo de la ruta de la biosíntesis del colesterol es el ácido mevalónico o mevalonato. El mevalonato deriva del precursor bicarbonado del acetil CoA que se haya en el centro de las vías del metabolismo de las grasas, glúcidos y aminoácidos. Este compuesto puede ser obtenido de diversas fuentes (beta-oxidación de ácidos grasos de cadena larga, oxidación de aminoácidos cetogénicos como la leucina o la isoleucina y a partir de la reacción de la piruvato deshidrogenasa que une la glucólisis con el ciclo TCA). Además, el acetato libre se puede activar a su derivado tioéster a expensas del ATP por el enzima acetoquinasa, denominada también acetato tioquinasa.

Los dos primeros pasos de la vía de la síntesis del colesterol están compartidos por la ruta que también produce cuerpos cetónicos. Dos moléculas de acetil CoA se condensan formando acetoacetil CoA en una reacción catalizada por la acetoacetil CoA tiolasa (acetil CoA: acetil CoA acetiltransferasa).

A continuación se introduce una tercera molécula de acetil CoA en la ruta del colesterol formando el compuesto ramificado 3-hidroximetil-3-metilglutaril CoA (HMG CoA). Esta reacción de condensación es catalizada por la HMG CoA sintasa. Las células del parénquima hepático contienen dos formas isoenzimáticas de la HMG CoA sintasa; una de ellas se encuentra en el citosol y está implicada en la síntesis del colesterol, mientras que la otra tiene una localización mitocondrial y funciona en la vía de formación de cuerpos cetónicos. En la reacción de la HMG CoA sintasa tiene lugar una condensación aldol entre el carbono del metilo del acetil CoA y el grupo del b-carbonilo del acetoacetil CoA permanece intacto.

El HMG CoA también se puede formar a partir de la degradación oxidativa del aminoácido ramificado leucina, la cual tiene lugar a través de los intermedios 3-metilcrotonil CoA y 3-metilglutaconil CoA.

El paso que produce específicamente el compuesto ácido mevalónico a partir del HMG CoA está catalizado por el importante enzima microsomal HMG CoA reductasa (mevalonato: NADP+ oxidorreductasa) que presenta una necesidad absoluta de NADPH como reductor. Es importante destacar que el paso reductor:

  • Consume dos moléculas de NADPH como reductor.
  • Produce la hidrólisis del enlace tioéster del HMG CoA
  • Genera un alcohol primario en el mevalonato.

Esta reacción de reducción es irreversible dando R-(+) mevalonato, que contiene 6 átomos de carbono.

Transformación de mevalonato en escualeno.

Mediante la participación secuencial de 3 quinasas, el mevalonato es fosforilado hasta la formación de mevalonil 3-fosfo-5-difosfato. Por acción de la difosfomevalonato descarboxilasa se pierde un carbono en forma de CO2 y un fosfato, formándose isopentenil-difosfato. Ahora, tres moléculas de este compuesto se condensan (es decir, se consumen 3 moléculas de mevalonato que han dado lugar a los 3-isopentenil-difosfato). Para que la condensación tenga lugar se produce isomerización de una molécula de isopentenil-difosfato en 3,3-dimetilalil-difosfato, lo cual supone sólo un salto en la posición del doble enlace mediante la acción catalítica de la isomerasa correspondiente. La condensación del 3,3-dimetilalil-difosfato con una segunda molécula de isopentenil-difosfatoorigina geranil-difosfato (que posee 10 átomos de carbono), el cual se condensa a su vez con la tercera molécula de isopentenil-difosfato, dando lugar al farnesil-difosfato (15 átomos de carbono). Estas dos reacciones de condensación son catalizadas por las correspondientes sintasas, y en cada una de ellas se libera una molécula de pirofosfato (PPi). Dos moléculas de farnesil-difosfato (procedentes cada una de ellas de 3 mevalonatos) se condensan entre sí formando el escualeno (30 átomos de carbono), en una reacción catalizada también por una sintasa, la escualeno sintasa, pero en la que, a diferencia de las anteriores, ocurre una reducción a expensas de NADPH.

Existe una vía alternativa de transformación del 3,3-dimetilalil-difosfato, denominada la derivación del transmetilglutaconato, a través de la cual una cierta proporción (del orden del 20%) del 3,3-dimetilalil-difosfato es transformado a trans-3-metilglutaconatil-CoA, y éste a HMG-CoA, que iniciaría el proceso. El papel funcional de esta derivación, que aparentemente resultaría poco rentable desde el punto de vista energético, es desconocido. Se postula que puede tener importancia en cuanto al control global de la síntesis de colesterol.

Transformación del escualeno en colesterol.

En esta última etapa se trata de cerrar los correspondientes anillos de la molécula. Para ello, el grupo metílico unido al carbono en posición 14 es transferido a la posición 13, y el del C8 al C14. A su vez, el carbono en posición 3 es hidroxilado con participación de oxígeno molecular y, seguidamente, tiene lugar la ciclación con formación de lanosterol. La reacción es catalizada por un complejo enzimático que no se conoce bien aún, denominado escualeno oxidociclasa, formado por, al menos, dos enzimas, una epoxidasa o monooxigenasa y una ciclasa (la lanosterol ciclasa). La epoxidasa o monooxigenasa cataliza la formación de un epóxido entre los carbonos 2 y 3, con utilización de NADPH y oxígeno molecular, dando lugar al 3,4-epóxido de escualeno. La formación de este epóxido va seguida de la hidroxilación espontánea del carbono en posición 3, lo cual parece ser la señal para iniciar el proceso de ciclación en el que se produce la migración de dos átomos de hidrógeno y dos grupos metílicos a sus posiciones vecinas. De esta manera queda configurada la molécula de lanosterol, a partir de la cual se forma el colesterol.

Esta transformación de lanosterol en colesterol tiene lugar a través de numerosos pasos intermedios, catalizados por enzimas microsómicas, dependientes también algunas de ellas de oxígeno molecular y NADPH. Dichas etapas quedarían resumidas en los siguientes pasos:

9.  Pérdida del grupo metílico unido al C14, con formación del 14-desmetil-lanosterol.

10.  Eliminación de los dos grupos metílicos del C4 y formación del zimosterol.

11.  Salto del doble enlace de la posición C8 a la C5 (desmosterol).

12.  Reducción del doble enlace en el C24.

En realidad, la secuencia en que tienen lugar estas reacciones no se conoce con certeza, e incluso parece que el orden puede ser variable.

Los compuestos intermedios ente el escualeno y el colesterol están asociados a una proteína transportadora (denominada proteína transportadora de esteroles o SPC), lo que permite que compuestos liposolubles reaccionen y difundan con facilidad en el medio acuoso celular. Se cree que el colesterol se transforma en otros compuestos (hormonas esteroideas o ácidos biliares), e incluso ejerce su control sobre la HMG-CoA reductasa asociada a dicha proteína transportadora.

Regulación de la síntesis del colesterol

Es el propio colesterol quien ejerce un control muy fino sobre su balance en el organismo. Como sabemos, el pool de colesterol proviene de dos fuentes principales; la absorción del mismo a través de la dieta y su biosíntesis de novo, principalmente en el hígado y en el intestino. Así, cuando se reduce la cantidad de colesterol de la dieta o se acelera su eliminación, se incrementa la síntesis de colesterol en el hígado y en el intestino para satisfacer la necesidad de los restantes órganos y tejidos, mientras que un incremento en su llegada a los distintos tejidos por la captación de lipoproteínas circulantes, da lugar a una inmediata inhibición de la vía. Hay, sin embargo, circunstancias en las que esta relación entre las disponibilidades de colesterol y su biosíntesis no se produce (como es en el caso del ayuno o la dieta).

El compuesto central en la biosíntesis del colesterol es la HMG-CoA reductasa, la cual cataliza el paso que produce ácido mevalónico. A través de este compuesto tanto el colesterol como sus metabolitos, conjuntamente o por separado, ejercen una acción indirecta, tanto a través de un complejo sistema de control en cascada, como modulando la velocidad de su síntesis o la de enzimas que controlan su degradación.

La HMG-CoA eductasa (ver figura) es una glicoproteína integral de la membrana del retículo endoplasmático, formada por dos subunidades de unos 100.000 daltons. Posee una parte altamente hidrofóbica orientada al lumen de dicho retículo, donde se encuentra la porción hidrocarbonada y el terminal -NH2, y una parte hidrofílica orientada al citoplasma, que es donde se localizan sus sitios activo y regulador.

Estructura de la HMG CoA reductasa
Figura 26: Estructura de la HMG CoA reductasa. Tomada de Devlin, T. M. "Bioquímica".

Dadas las importantes repercusiones patológicas que produce en el organismo el déficit de colesterol, vamos a tratar más pormenorizadamente en el mecanismo de regulación de la HMG-CoA reductasa. En principio se conocen tres formas de control de esta enzima:

13.  A largo plazo, mediante cambios en su concentración a nivel de síntesis o degradación

14.  Por variación en la fluidez de la membrana en la que se encuentra anclada, de tal manera que la incorporación de colesterol u otros esteroles a la misma la distorsionan, haciendo que disminuya su actividad.

15.  A corto plazo, por mecanismos de fosforilación y desfosforilación.

El control a largo plazo de la HMG-CoA reductasa se lleva a cabo a desde la transcripción de los genes que codifican su síntesis o la de los enzimas que controlan su degradación.

Respecto al control a corto plazo de la enzima, el mecanismo es mejor conocido, con tres sistemas distintos de proteínas quinasas que modulan la fosforilación de la molécula, facilitando así su inactivación. El primero de estos sistemas consiste en una cascada formada por dos ciclos, uno que corresponde a la intervención de la reductasa quinasa y otro a la de la propia HMG-CoA reductasa. El segundo sistema de control implica la participación de una proteína quinasa C, que es activada por el diacilglicerol formado a partir de los fosfatidil-inositoles, por los iones Ca2+ y los ésteres de forbol. Todos ellos, al activar a la proteína quinasa C, facilitan su acción estimulando la fosforilación de la HMG-CoA reductasa y, en consecuencia, su inhibición. Por último, el tercer mecanismo de control a corto plazo por fosforilación de la HMG-CoA reductasa es dependiente de iones Ca2+ y de la proteína calmodulina, que activan a una proteína quinasa de bajo peso molecular (la calmodulina quinasa), que cataliza la fosforilación de la HMG-CoA reductasa.

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