Biología y Salud

Tratado multidisciplinar sobre la actividad cerebral, los procesos mentales superiores y nuestro comportamiento

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Modelo bidireccional y triestratificado

Autor: Profesor G. Gómez-Jarabo
Director de biopsicologia.net

Logo del ministerio de ciencia Este proyecto ha sido subvencionado parcialmente por el Ministerio de Ciencia y Tecnología, Programa de Fomento de la Investigación Técnica del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica.
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Encefalinas y endorfinas
Cuadro 9: Encefalinas y endorfinas. Tomado de "Fundamentos de Neuroquímica" Bradford, H.F.
 

Uno de los más importantes grupos de péptidos es el de los opiáceos endógenos, cuyo nombre se debe a que actúan produciendo los mismos efectos que los analgésicos opiáceos derivados del opio. El prototipo de analgésico central es la morfina, que, por tanto, es el modelo comparativo para cualquier fármaco o droga con efecto analgésico, además de haber sido el vehículo para el descubrimiento de los receptores opiáceos endógenos y, a continuación, de las sustancias específicas por su afinidad que se denominan encefalinas. Las encefalinas son dos pentapéptidos, es decir, están formados por cinco aminoácidos, con la misma secuencia, salvo el último que en una molécula es leucina (Leu) y en otra la metionina (Met) por lo que vinieron a denominarse Leu-encefalina y Met-encefalina.

También se sabe hace tiempo que existían lugares específicos de unión para la [3H]naloxona y la [3H]etorfina, un compuesto similar a la morfina, en los fragmentos de membrana aislados del cerebro. Se supuso que tenían relación con la recepción y control del dolor.

Posteriormente se aisló la b-endorfina, a partir de la secuencia peptídica de un fragmento terminal carboxil (fragmento C, residuo 61-91) del péptido hipofisario b-lipotropina, que contenía met-encefalina como residuos 61 a 65. El fragmento completo, residuos 61-91, se denominó b-endorfina, y resultó ser un potente agonista del receptor opiáceo. Con estos hallazgos, se relacionó la b-endorfina con la met-encefalina, pero no con la leu-encefalina. Hoy en día se sabe que la proteína precursora común es la pro-opiomelanocortina, que consta de 239 residuos de aminoácido, que da lugar a la b-lipotropina (residuos 1 a 91) y ACTH (residuos 1 a 39), así como a a-endorfina (residuos 61 a 76), que también poseen actividad opiácea. Gracias a técnicas de ingeniería genética se pudo discriminar la secuencia de aminoácidos de la proteína precursora, que además contenía otros péptidos hipofisarios conocidos entre los que se encuentran la hormona a-melano estimulante (a-MSH; residuos 1 a 13) y la b-MSH (residuos 41 a 58), que están dentro de la secuencia de ACTH y de la b-lipotropona, respectivamente. El g-MSH tienen una secuencia de aminoácidos parecidas a a- y b-MSH.

Algún tiempo después se encontraron dos grandes precursores péptidos: la pre-proencefalina, secuenciada a partir de la médula suprarrenal, y la pre-prodinorfina, a partir del hipotálamo. Estos dos péptidos, junto con la pro-opiomelanocortina, pueden dar lugar a 18 péptidos opiáceos. Ésta última es probable que sea precursora de las endorfinas, mientras que los otros dos deriven en las encefalinas. No obstante, es normal que en la práctica la met-encefalina derive principalmente en proencefalina y que la leu-encefalina pueda producirse a partir de ambas, prodinorfina y proencefalina. Dependiendo de la zona o tejido cerebral se regulará la cantidad de estos péptidos.

A partir de estos péptidos se han caracterizado el resto de las familias de neuropéptidos, las variaciones vienen determinadas por la presencia de enzimas proteolíticas que realizan el proceso postranslocacional de la proteína o péptido precursor.

Distribución de los péptidos opiáceos

En el SNC, mediante análisis directo e inmunohistoquímica se ha demostrado que las encefalinas están extendidas por una serie de vías cortas y que la b-endorfina está en un grupo hipotalámico de la zona tuberal con proyecciones ascendentes largas al septum ventral, núcleo accumbens y núcleo paraventricular del tálamo. Fibras descendentes largas de este sistema metaendocrino penetran en la formación reticular. El cuerpo estriado, el caudado y el globo pálido contienen más cantidad de encefalina que de b-endorfina. Hay una vía larga que contiene encefalina, que se proyecta desde el caudado-putamen al pálido, éste último parece ser la zona más rica en encefalina. En la médula espinal, las láminas I y II tienen gran cantidad de encefalina, pero muy poca b-endorfina.

Por norma general, las regiones encefálicas ricas en encefalinas también son ricas en neurotransmisores monoaminérgicos y sustancia P. La glándula hipofisaria tiene gran cantidad de b-encefalina, pero pocas encefalinas. Dentro del hipotálamo, los péptidos están localizados en distintos sistemas neuronales, en un grupo celular están la b-endorfina, la b-lipotropina y la adrenocorticotropina (ACTH), y encefalinas en otro.

Fuera del sistema nervioso, en diferentes órganos y tejidos, hay mucha más cantidad de b-endorfina que de encefalinas. Se han detectado encefalinas en las células amacrinas de la retina y existe una rica inervación encefalinérgica del tracto gastrointestinal, esto reafirma la evidencia de que se hallan también en muchas regiones del sistema nervioso relacionadas con la transmisión sensorial, control endocrino, respiración, actividad motora y comportamiento.

Funciones de los péptidos opiáceos

La b-endorfina tiene varias funciones, como neurotransmisor o neuromodulador y hormona circulante. Hay grandes cantidades en la hipófisis, por lo que se cree que se libera allí. Sus principales órganos de actuación no se han identificado, pero se sabe que incrementa la liberación de prolactina, de hormona de crecimiento y de hormona melanoestimulante (g-MSH), y se reduce la liberación de hormona estimulante de la tiroides y de vasopresina a nivel de la glándula hipofisaria. La b-endorfina circulante provoca efectos analgésicos y una prolongada hipertensión, además incrementa la síntesis de corticosterona en las células suprarrenales aisladas in vitro, se podría deducir que la corteza suprarrenal sería un órgano de actuación. También se encuentra en el líquido cefalorraquídeo (LRC), que posiblemente proviene del SNC, desde donde puede modular la actividad nerviosa de grupos de neuronas accesibles.

Las encefalinas tienen una vida media muy corta en sangre por la acción de las peptidasas, por eso no se cree que tengan ninguna acción como agentes circulantes. Su función como neurotransmisor se centra en las fibras nerviosas y en los cuerpos celulares de los ganglios simpáticos de rata y cobaya, así como en las células endocrinas de la médula suprarrenal. Parece que se sitúan a lo largo de todo el tracto gastrointestinal de los animales, incluso en humanos.

Éstas se han detectado gracias al radioinmunoensayo en sangre humana (14-140 pg/mL) y en LCR humano (5-29 pg/mL). El elevado contenido de met-encefalina en la médula suprarrenal y en la sangre venosa indica que la primera podría ser la fuente de los péptidos hallados en sangre.

Receptores opiáceos

Se conocen tres subcategorías de receptores opiáceos: m, d, k y un cuarto s, aunque este último caso es especial. La existencia de muchos péptidos opiáceos y el conocimiento de que los receptores para los neurotransmisores clásicos existen a menudo en múltiples formas condujo a los científicos a investigar las múltiples clases de receptores opiáceos. La primera evidencia de múltiples clases de receptores opiáceos vino de experimentos de Martín y colaboradores en perros con la médula espinal seccionada. Las notables diferencias en las respuestas farmacológicas a distintos analgésicos narcóticos y su incapacidad para sustituir cada uno la supresión de los síntomas de la retirada en perros con adicción, condujo a postular la existencia de tres tipos de receptores. Éstos fueron denominados según el prototipo de drogas usadas: m por la morfina, k por la ketociclazocina y s por SKF 10047 (N-alilnormetazocina).

Después del descubrimiento de las encefalinas, el grupo de Kosterlitz proporcionó evidencia para todavía otro tipo de receptor. Encontraron que contracciones provocadas eléctricamente en íleo de cobaya eran mucho más sensibles a la inhibición por la morfina y alcaloides opiáceos relacionados que por las encefalinas, mientras que se observaba lo contrario con vasos deferentes de ratón. Sugirieron que los dos sistemas de bioensayo contenían diferentes poblaciones de receptores. Los principales receptores presentes en el plexo mientérico de cobaya parecían preferir opiáceos y recordaba a los receptores m de Martín, mientras que los vasos deferentes parecía tener más receptores que mostraban una mayor afinidad para las encefalinas y sus análogos. Estos nuevos receptores fueron denominados receptores d (deferentes). Estudios in vitro de competición de unión en homogenados de cerebro de cobaya apoyan la existencia de ambos tipos de receptores.

Los lugares de unión de los opiáceos del tipo k han sido también confirmados por medio de los resultados de estudios de unión in vitro, aunque éstos mostraron más dificultad a causa de los bajos niveles de tales lugares en rata, animal usado en los primeros experimentos. Más notablemente, todos los opiáceos k conocidos en esa época también mostraban alta afinidad para los lugares m y d. Sólo cuando los lugares m y d eran saturados por los ligandos selectivos podía ser mostrados los lugares k.

Los receptores opiáceos s están también presentes en el SNC. Sin embargo, el hecho de que las acciones mediadas por estos receptores no sean reversibles por la naloxona y el hallazgo de que parece haber superposición entre los lugares s y los lugares de unión para la droga de abuso no opiácea feniciclidina (polvo de ángel) ha conducido a sugerir que los receptores s no deberían ser definidos como receptores opiáceos.

Una gran cantidad de evidencia de muchos laboratorios apoya la existencia de los receptores opiáceos m, d y k. La tabla 4 describe los ligandos agonistas y antagonistas, tanto selectivos como no selectivos, más comúnmente utilizados para investigar sobre los tres tipos principales de receptores opiáceos. Se han postulado la existencia de varios de tipos de receptores (p.ej., e, i y l), así como subtipos de receptores (p.ej., m1, m2, k1, k2).

Ligando normalmente usados en estudio del sistema opioide endógeno
Tabla 4: Ligando normalmente usados en estudio del sistema opioide endógeno. Tomado de Basic Neurochemistry, Siegel, G (Ed)
 

Aspectos funcionales de los péptidos opiáceos

Analgesia

Al observar que la morfina inhibía potentemente la contracción de preparados de musculatura lisa a través de mecanismos mediados por receptores que, a su vez, resultaban inhibidos por la naloxona, se pensó que los péptidos opiáceos eran unos compuestos endógenos que poseían propiedades analgésicas.

La encefalina es un analgésico débil, excepto cuando se inyecta intracerebralmente, debido a su degradación por las peptidasas. La D-ala-met-encefalina es resistente a este ataque enzimático, cuando se administra por vía endovenosa es efectiva y más potente que la met-encefalina por vía intracerebral. Existen otros análogos de las encefalinas también más resistentes a las peptidasas, que son analgésicos efectivos. Por ejemplo el FK-33-824 es 30.000 veces más potente que la met-encefalina y 1.000 veces más efectivo que la morfina. La misma b-encefalina es 1.000 veces más potente que la metencefalina pero su administración repetida provoca tolerancia y dependencia física.

Se ha demostrado que estos péptidos actúan en los mecanismos del dolor. Las encefalinas inhiben la actividad de las neuronas nociceptivas y la b-endorfina inmunorreactiva está en mayores cantidades en LCR en pacientes que experimentan analgesia inducida por la estimulación.

La b-endorfina participa en la analgesia inducida por la acupuntura. La electroacupuntura de baja frecuencia incrementa en los pacientes con dolores recurrentes los niveles de b-endorfina en LCR, pero permanecen los de met-encefalina. Por el contrario, la naloxona invierte los efectos en este tipo de acupuntura, pero no con la de alta frecuencia. En este último caso, parece participar el sistema serotoninérgico, ya que se evita mediante la administración de paraclorofenilalanina, que bloquea la síntesis de serotonina.

Efectos sobre el comportamiento

La b-endorfina administrada intracerebralmente provoca durante varias horas rigidez muscular profunda y catatonia. Dependiendo del lugar y de las condiciones de administración, puede dar lugar a estimulación locomotora y del comportamiento, catalepsia, hiperactividad, convulsiones o sedación. Las encefalinas son tienen los mismos efectos pero con menor potencia, pero sus análogos suelen producir hiperactividad.

Todos estos efectos se evitan con la naloxona lo cual indica la participación de los receptores opiáceos.

Los tumores de timo y de la glándula suprarrenal y otros, parecen segregar grandes cantidades de b-endorfina y met-encefalina. Estos péptidos pueden eliminar el dolor local debido al tumor y además pueden mediar algunas de las alteraciones psiquiátricas que se aprecian durante la enfermedad maligna en ausencia de metástasis cerebrales.

Liberación y degradación de la encefalina

Se ha investigado en zonas ricas en encefalinas (cuerpo estriado) la liberación de encefalinas en tejido nervioso por medio de estimulación y se sabe que es dependiente del calcio.

Las encefalinas son desactivadas mediante hidrólisis enzimática más que por medio de reabsorción, como la Acetilcolina. Se degradan con rapidez y son inactivadas a través de aminopeptidasas no específicas. Estos enzimas se encuentran en grandes cantidades en el tejido nervioso.

Interacciones con otros neurotransmisores

Algunos de los efectos de los péptidos opioides se llevan a cabo por medio de acciones presinápticas sobre la liberación de otros neurotransmisores, el principal es una acción moduladora inhibidora.

La sustancia P puede ser uno de los transmisores del dolor en la médula espinal, que participa en los mecanismos de analgesia junto con otros péptidos endógenos opioides.

Por ejemplo, se ha comprobado in vivo en corteza sensoriomotora que la morfina bloquea la liberación de Acetilcolina y de neurotransmisores aminoácidos cuando se estimula química o sensorialmente, por otro lado la naloxona elimina el bloqueo debido a la morfina.

También se ha demostrado que los terminales del locus coeruleus que contienen encefalinas realizan sinapsis con las neuronas catecolaminérgicas, y cuando se administran encefalinas no se libera noradrenalina en el conducto deferente y en la corteza cerebral de un ratón ante un estímulo, in vitro.

Comentarios   

+2 # RE: 2.3.11. Encefalinas y endorfinasGuest 11-05-2010 21:25
es excelente
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0 # wow....kriz 06-09-2010 23:52
hola que tal,,,muy interesante...a h y muchisimas gracias ya que me ayudo bastante pa poder realizar mi tarea....saludo s...
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0 # RE: 2.3.11. Encefalinas y endorfinasRuby Esmeralda 10-05-2012 00:31
fue muy interesante me ayudaron a abrir mas mis conocimientos
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