Biología y Salud

Tratado multidisciplinar sobre la actividad cerebral, los procesos mentales superiores y nuestro comportamiento

Novedad

Modelo bidireccional y triestratificado

Autor: Profesor G. Gómez-Jarabo
Director de biopsicologia.net

Logo del ministerio de ciencia Este proyecto ha sido subvencionado parcialmente por el Ministerio de Ciencia y Tecnología, Programa de Fomento de la Investigación Técnica del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica.
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Existen múltiples formas de las proteínas G en el sistema nervioso, cada proteína G es un heterodímero compuesto de subunidades a, b y g simples. La actividad funcional de las proteínas G implica su disociación y reasociación en respuesta a señales extracelulares. Las proteínas G unen directamente algunos receptores neurotransmisores con canales iónicos y regulan niveles intracelulares de segundos mensajeros.

A finales de los 50 cuando Sutherland y sus colegas demostraron que la Adrenalina induce glucogenolisis en el hígado estimulando la síntesis de un segundo mensajero, adenosín 3´, 5´-monofosfato cíclico (AMP o AMPc). Desde aquella época, el AMPc y otras pequeñas moléculas (ej. GMPc, NO y los metabolitos y fosfatidilinositol y del ácido araquidónico). Estos mensajeros median muchas de las acciones de hormonas y neurotransmisores sobre diversos aspectos del funcionamiento neuronal. En la actualidad la atención se ha centrado también en una clase de proteínas unidas al nucleótido guanina, llamadas proteínas G como los factores que típicamente se acoplan a los receptores de membrana para la generación de segundos mensajeros intracelulares.

Con la excepción de la transmisión sináptica mediada vía receptores que forma canales iónicos, la familia de proteínas G parece estar implicada en todas las señales de transmembrana en el sistema nervioso. Las proteínas G, identificadas y caracterizadas por Rodbell, Gilman y otros, son llamadas así a causa de la capacidad para unir los nucleótidos de guanina, guanosina trifosfato (GTP) y difosfato guanosina (GDP), también poseen una actividad GTPasa intrínseca. Muchos tipos de proteínas efectoras están influidas por las proteínas G; estas incluyen en canales iónicos, Adenil ciclasa, fosfolipasa C (que cataliza la hidrólisis de fosfatidilinositol), fosfolipasa A2 (que catalizas la hidrólisis del ácido araquidónico), y fosfodiesterasa (PDE) (en segmentos exteriores de bastoncillos).

Fueron identificadas tres formas de proteína G en estudios tempranos. Gt, denominada transducina, fue identificada como la proteína G que se une a la rodopsina para la regulación del funcionamiento de células fotorreceptoras, y Gs y Gi fueron identificados como las proteínas G que se unen a los receptores de membrana para la estimulación e inhibición, respectivamente, de la Adenil ciclasa, la enzima que cataliza la síntesis de AMPc.

Además de Gt, Gs y Gi, los otros tipos principales de proteína G en el cerebro son designados Go, Golf, Ggust, Gz, Gq y G11-16.

Los diferentes tipos de proteínas G contienen distintas subunidades a, que son responsables por su actividad funcional específica. Los tipos de subunidades a de proteínas G que se saben que existen están listados en siguiente tabla.

alfa-subunidades de proteína G heterotriméricas en el cerebro
Tabla 2: alfa-subunidades de proteína G heterotriméricas en el cerebro. (Tomado de Basic Neurochemistry, Siegel, G (Ed))
 

La actividad funcional de las proteínas G implica su disociación y reasociación en respuesta a señales extracelulares. En estado de reposo, las proteínas G funcionan como heterodímeros que están unidos a GDP y no están asociados con receptores extracelulares o con proteínas efectoras intracelulares. Cuando un ligando se une a (y activa) un receptor, da lugar a un cambio conformacional en el receptor, lo que provoca que se asocie a la subunidad a de la proteína G al receptor, esto altera la conformación de la subunidad a y conduce (1) al desplazamiento del GDP por el GTP unido a la subunidad a, (2) a la separación de las subunidades bg desde la proteína G, y (3) a la liberación de la unión receptor-proteína G. Este proceso genera una subunidad a unida a GTP, que es biológicamente activa y que puede regular la actividad funcional de las proteínas efectoras dentro de la célula. El sistema vuelve a su estado de reposo cuando el ligando es liberado desde el receptor y la actividad de la Gtpasa que hidroliza al GTP que estaba unido a la subunidad a en GDP. La acción posterior conduce a la reasociación de las subunidades a libres con las subunidades bg compuestas para restaurar el heterodímero original, que es la proteína G.

Se ha dicho que las proteínas G provocan la fosforilación por medio de proteínas quinasas dependientes de AMPc y calcio-dependientes y por medio de proteínas quinasas tirosina.

Las proteínas G asocian algunos receptores de neurotransmisores directamente a los canales iónicos. En la mayoría de los casos, la subunidad a liberada desde la interacción receptor-proteína G directamente abre o cierra un canal iónico específico. Uno de los ejemplos mejor establecidos de este tipo de mecanismos en el cerebro es la asociación de receptores opiáceos, a2-adrenérgicos, D2 dopaminérgicos, muscarínicos colinérgicos, serotoninérgicos 5-HT1A y GABAB. Algunos de estos mismos receptores de neurotransmisores se han demostrado que se asocian de la misma manera a canales Ca2+ dependientes del voltaje vía los mismos tipos de proteínas G, aunque los canales son inhibidos por esta interacción.

Las proteínas G controlan los niveles de AMPc intracelular mediando la capacidad de los neurotransmisores para activar o inhibir la Adenil ciclasa (siguiente tabla).

Ejemplos de la regulación de neurotransmisores por medio de la adenil ciclasa
Tabla 3: Ejemplos de la regulación de neurotransmisores por medio de la Adenil ciclasa. (Tomado de Basic Neurochemistry, Siegel, G (Ed))
 

El mecanismo por medio del cual los neurotransmisores estimulan la Adenil ciclasa está bien establecido. La activación de estos receptores de neurotransmisores que se asocian a Gs resulta en la generación de subunidades Gas que se unen a y activan directamente la Adenil ciclasa.

La familia transducin de proteínas G media la transducción de la señal en el sistema visual regulando las formas específicas de PDE, una enzima que cataliza el metabolismo de los nucleótidos cíclicos. Gat activa a PDE vía la unión directa al enzima.

La capacidad de los receptores de neurotransmisores para estimular la vía de segundo mensajero fosfatidilinositol está mediada por la activación de la fosfolipasa C, que cataliza la hidrólisis del fosfatidilinositol en los segundos mensajeros inositol trifosfato y diaciglicerol. Ahora parece que la activación inducida por los neurotransmisores de la fosfolipasa C está mediada vía proteínas G. En la mayoría de los casos, Gq está implicada, y se piensa que Gaq se une a y directamente activa ciertas formas de fosfolipasa C. El mecanismo por el que las proteínas G median la regulación neurotransmisora del metabolismo del ácido araquidónico, vía la activación o inhibición de la fosfolipasa A2, está menos comprendida, pero puede también implicar a los subtipos Gi y Go.

Un rasgo que unifica a las diferentes clases de proteínas G es que la unión a GTP incrementa la afinidad de las proteínas por algunas moléculas objetivos, mientras que la unión de GDP reduce esta afinidad.

Una clase principal de proteína G, denominada proteínas G pequeñas, es la familia ras, que fueron inicialmente identificadas como los productos de oncogenes de virus de sarcoma de rata. Homólogos celulares normales de oncogenes son a menudo referidos como proto-oncogenes.

Patologías relacionadas con la proteína G

Se ha demostrado que las proteínas G están implicadas en la etiología de varios estados de enfermedad. Algunos de los adenomas de la pituitaria están provocados por mutaciones en Gas que alteran su actividad funcional. Diferentes tipos de mutaciones en Gas son responsables de pseudohipoparatiroidismo, una enfermedad hereditaria rara en la que los tejidos diana son resistentes a las acciones fisiológicas de la hormona paratiroide a pesar de la existencia de un número normal de receptores de hormona activos funcionalmente.

Recientemente, la neurofibromatosis tipo 1, un trastorno familiar caracterizado por tumores benignos múltiples en ciertas células gliales, se demostró que era debido a una mutación en los genes que codifican la proteína de activación GTPasa, o GAP. La GAP funciona estimulando la actividad intrínseca a la GTPasa en la familia ras de proteínas G Mr pequeña. Esto distingue a ras de las subunidades a de las proteínas G heterodiméricas cuya actividad GTPasa no es dependiente de una proteína activadora. La mutación en GAP que conduce a la fibromatosis vuelve a GAP incapaz de activar la actividad GTPasa de ras. Esto significa que la forma de unión de GTP de ras permanece activa durante periodos anormales de tiempo y conduce, a través de un mecanismo todavía desconocido, al crecimiento anormal de la célula. La importancia crítica de las proteínas G Mr pequeña en el crecimiento y diferenciación celular es destacada por la consideración de que varias formas de estas proteínas son proto-oncogenes. Esto significa que las mutaciones en estas proteínas que resulta en alteraciones de las propiedades reguladoras pueden conducir a la oncogénesis. Ras en particular ha sido implicado en varios tipos de cáncer en humanos.

Además de su implicación en diferentes estados de enfermedad, los niveles de subunidades de proteína G heterodimérica se ha demostrado que se alteran en regiones específicas del sistema nervioso central en respuesta a la exposición crónica a muchos tipos de drogas psicoactivas. Esto ha sido demostrado en drogas antidepresivas, litio (utilizado en el tratamiento de la manía y la depresión), opiáceos, cocaína y alcohol. Se ha presentado evidencia para sugerir que las alteraciones inducidas por las drogas en los niveles de proteínas G contribuyen en las acciones terapéutica o adictiva de estas drogas en el cerebro.

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